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FDA 发布 CMC 批准后变更可比性方案定稿指南
出自识林
FDA 发布 CMC 批准后变更可比性方案定稿指南
2022-10-19
美国 FDA 于 10 月 13 日发布了“NDA、ANDA 或 BLA 中化学、生产与控制信息批准后变更的可比性方案 ”定稿指南，以帮助企业通过使用可比性 方案（CP）实施化学、生产和控制（CMC） 批准后变更 。
定稿指南与 2016 年 4 月发布的草案版本 相比有一些变化，主要包括将 ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》 纳入指南，允许制药商通过可比性方案来变更 API 供应商，而不是通过更繁琐的需事先批准的补充（PAS）报告来申请变更类别，并扩大指南范围以涉及药物主文件（DMF） 和药械组合产品 的 CP。
定稿指南将可比性方案定义为“全面的、前瞻性的书面计划，用于评估拟定的批准后 CMC 变更 对药品（生物制品 ）的鉴别、规格、质量、纯度和效力的影响。”该方案可以作为原始申请的一部分或在 PAS 中提交。
本指南推荐了一个框架，通过鼓励企业采用以下方式来促进优质产品生产的创新和持续改进：
包含 ICH Q12 原则
FDA 根据行业建议对指南进行了修订，以包括参考新通过的 ICH Q12 指南。指南指出，批准后变更 应与 ICH Q9 、Q10 、Q11 和现有的 Q12 的原则保持一致。
ICH Q12 指南于 2019 年 11 月通过 ，旨在以更具预测性和更有效的方式加强对新的和已上市药品和原料药的批准后 CMC 变更管理。FDA 于 2021 年 5 月发布相关实施指南 。
API 供应商变更
FDA 还接受行业的建议，允许通过可比性方案对 API 供应商进行变更。
指南草案认为 API 供应商变更有“过高或不确定”风险，建议通过 PAS 而非可比性方案进行变更。
生物技术创新组织（BIO）在反馈意见中指出，“小分子产品的 API 供应商的变更不太可能对产品质量造成不可接受的高风险或不确定风险。这一立场得到以下事实的支持：其它 FDA 指南允许 API 供应商的变更以 CBE-30 形式提交，前提是该供应商场地已经过 GMP 检查。此外，行业经验反映 API 供应商的变更通常不是高风险的 CMC 变更。”
定稿指南最终缩小了对 API 供应商变更的限制，将不建议使用 CP 的 API 变更限制为“将 API 供应商变更为尚未提供在 FDA 已批准药品中使用的 API 的供应商”。
囊括组合产品、DMF
定稿指南还解决了有关组合产品 和 DMF 的可比性方案的问题。对于组合产品，对于以 CDER 或 CBER 为牵头中心的药械或生物器械组合产品可提交可比性方案。在确定可比性方案是否合适时 ，需要考虑对器械组成部分的拟议变更的性质。
此外，“可在提供批准后 CMC 变更的可比性方案中交叉引用 DMF，例如，增加在 FDA 批准的药品中所用原料药的供应商，变更辅料 供应商，变更容器 和/或容器密封系统供应商。”关于生物制品申请中所包含的 DMF，如果 DMF 中的信息是原液、原液中间体 或制剂信息，则不可在可比性方案中交叉引用该 DMF 。
作者：识林-椒
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适用岗位：
RA （注册专员）：必读。负责理解并应用指南中的变更管理要求，确保注册申报符合FDA的规定。QA （质量保证专员）：必读。需要确保所有CMC变更均按照批准的可比性方案执行，并符合CGMP要求。生产 ：必读。在实施任何CMC变更时，必须遵循批准的可比性方案。研发 ：必读。在研发阶段就需要考虑未来可能的CMC变更，并在可比性方案中进行规划。工作建议：
RA ：确保所有CMC变更的申报策略与FDA指南保持一致，并在申报中包含所有必要的信息。QA ：监督CMC变更的实施，确保所有变更均按照批准的可比性方案进行，并达到预定的接受标准。生产 ：在实施CMC变更前，与QA部门合作，确保生产过程能够按照批准的方案执行。研发 ：在研发阶段，考虑产品和工艺的知识，以支持未来CMC变更的风险评估和控制策略。适用范围：
要点总结：
可比性方案（CP）定义与目的 ：CP是评估批准后CMC变更对药品身份、强度、质量、纯度和效能影响的前瞻性计划。CP提交内容 ：包括变更概述、理由、支持信息和分析、实施计划、接受标准和提议的简化报告类别。变更实施与报告 ：根据批准的CP实施变更，并在达到预定义接受标准后，按照CP中指定的报告类别向FDA报告。CP修改 ：对已批准CP的修改需根据变更的性质和对产品质量的潜在影响，通过PAS、CBE-30、CBE-0或年度报告提交。CGMP合规性 ：所有CMC变更必须符合CGMP要求，确保产品质量和控制策略的持续有效性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：必读，负责确保质量体系符合FDA Q10要求。 注册：必读，需了解Q10对注册文件的影响。 研发：必读，设计产品开发流程时需遵循Q10原则。 生产：必读，确保生产过程符合Q10规定的质量标准。 工作建议：
QA：定期审查和更新质量体系文件，确保与Q10指南保持一致。 注册：在注册文件中明确说明如何符合Q10要求。 研发：在产品开发阶段就考虑Q10的质量要求，确保设计符合性。 生产：培训员工理解Q10对生产过程的影响，确保操作符合规定。 适用范围：
文件要点：
质量体系的建立与维护： 强调企业应建立全面的质量体系，包括质量政策、程序和规程，以确保药品质量。质量风险管理： 明确要求企业实施质量风险管理，识别、评估和控制可能影响药品质量的风险。持续改进： 鼓励企业持续改进质量体系，通过定期审查和更新流程来提高药品质量。供应商管理： 规定企业应评估和管理供应商，确保原材料和组件的质量符合要求。变更控制： 强调对生产过程中的变更进行严格控制，确保变更不会对药品质量产生不利影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 注册（负责药品注册文件的提交与维护） 生产（负责药品生产过程的管理） 研发（参与药品开发，对产品和过程有深入了解） 市场（涉及药品市场授权后变更的沟通与实施） 工作建议：
QA：必须熟悉ICH Q12指南中关于已建立条件（ECs）的识别和管理，以及变更管理流程，确保质量体系（PQS）的有效运行。 注册：负责将PLCM文件纳入原始MAA或上市产品的补充/变更中，并在CMC变更后提交更新的PLCM文件。 生产：在实施变更时，需与QA和注册部门合作，确保变更符合GMP要求，并及时更新PLCM文件。 研发：需对产品和过程有深入理解，以支持ECs的识别和变更管理，包括风险评估和必要的研究。 市场：在市场授权后变更实施后，需与监管机构沟通，并确保变更不会对患者安全、产品质量或疗效产生额外风险。 适用范围：
文件要点：
变更管理框架： 强调了为药品生命周期管理提供可预测和高效变更管理的框架，包括技术与监管考虑的协调。已建立条件（ECs）： 明确了ECs的定义和管理，以及如何在监管文件中识别ECs。变更管理协议（PACMP）： 描述了PACMP的定义、应用、要素以及如何修改已批准的PACMP。产品生命周期管理文件（PLCM）： 强调了PLCM文件作为ECs和变更报告类别的中央存储库的重要性。药品质量体系与变更管理： 强调了有效的PQS对于管理供应链和产品生命周期中的变更至关重要。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
