首页 > 资讯 > FDA 阐述可通过年报记录的生物制品生产变更

出自识林

2017-08-13

为减少不必要的补充申请提交数量，FDA 正在寻求澄清哪些类型的生物制品生产变更是微小的，并且可以在年报中提交。为帮助澄清这一问题，FDA 于 8 月 8 日发布了题为《年报记录指定生物制品的 CMC 批准后生产变更》指南草案。FDA 表示，需要做出这方面的澄清，以减少工作量并消除不必要的补充申请提交。“过去几年来生物制品许可申请（BLA）的 CMC 生产补充申请数量持续增加。与 FDA 药品质量倡议和我们对 CMC 审评基于风险的方法相联系，我们评估了在批准后生产补充申请中提交的变更类型，并确定某些报告的变更通常对产品质量具有最小限度的风险。”指南草案的评议截止日期为 10 月 10 日。

早期的指南没有详细介绍 FDA 对于可以在年报中出现的生产变更的标准。FDA 于 1997 年 7 月发布该早期指南，题为《行业指南：指定生物技术制品和指定合成生物制品已获批申请的变更》。FDA 表示，在根据 1997 年指南提交补充申请之前，申请人应参考新指南草案“以帮助澄清是提交补充申请还是在年报中记录变更合适。”

指南草案向 BLA 持有人提供了关于在年报中记录的变更类型的建议。FDA 通常认为这些变更对产品的鉴别、规格、质量、纯度或含量（这些因素可能与产品的安全性或有效性相关）有不良影响的可能性极低。

根据 FDA 法规，产品、生产工艺、质量控制、设备、设施或负责人员的微小变更必须由申请人在年报中记录。依据《联邦法规》第 21 篇第 601.12 节，BLA 的所有批准后 CMC 变更都被归类为三个报告列别之一：重大、中等或微小。如果一个变更是重大变更，申请人必须在实施生产变更制造的产品分销之前获得 FDA 对补充 BLA 申请的批准。如果一个变更是中等变更，申请人必须在产品分销之前至少 30 天提交补充申请（CBE-30 补充申请）或者，在某些情况下，在产品分销时提交补充申请（CBE-0 补充申请）。如果一个变更是微小变更，申请人可以直接实施变更，但必须在年报中向 FDA 通知变更。对于任一变更，申请人必须通过适当的研究来评估变更对产品质量的影响。如果 FDA 不同意变更分类，FDA 将通知申请人正确的类别，并要求额外的信息。

以下是可以在年报中提交的 CMC 批准后生产变更的一些示例：

组分和成分变更：
• 从药品生产批次配方中消除或减少之前用于补偿生产损失的超出量。

生产场地变更：
• 在方法在新场地得到成功验证，并且新场地（如适用）满足所涉及操作类型的相关 CGMP 要求的情况下，用于检测较低风险工艺相关杂质（例如宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA、残留溶剂）的检测场地变更。这不包括用于质量控制标准符合性检测（包括含量、杂质和安全性检测）的场地变更。
• 在新场地获得合格的 GMP 状态的情况下，贴签或次级包装场地变更。
• 变更在已获批 BLA 中列出的生产区域内生产步骤的位置，这些步骤是非无菌原料药生产工艺的一部分，并且新位置将不会影响或将降低污染和交叉污染的风险。

生产工艺、批量和设备：
• 变更溶液制剂的混合时间。
• 合并或分批以执行生产工艺中的下一步骤，在合并或分批批量方面的小变更，所有批次满足已获批中控限度并且下一步骤的关键工艺参数范围保持不受影响。

质量标准：
• 对已批准的辅料质量标准增加检测和可接受性标准。
• 对原料药或制剂的变更以符合官方药典检测，对含量、杂质、产品相关物质或生物活性的变更除外。

容器密封系统：
• 当拟定容器密封系统没有增加风险或可浸出物时，变更容器密封系统以贮存非无菌原料药。
• 在申请人证实合同商的洗涤过程已经过验证的情况下，使用合同制造商洗涤药品瓶塞。

为依据 21 CFR 601.12(d)在年报中记录变更，申请人必须为每个变更提供以下信息： CMC 变更的完整说明，包括所涉及的生产场地或区域，变更日期，以及相关验证方法或标准操作规程的交叉引用。生产商还必须包括开展研究和检测的相关数据以评估变更对产品质量的影响，变更影响的所有产品清单，以及对变更影响进行评估的声明。

整理：识林-苜蓿
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参考资料

• FDA Clarifies Criteria for Accepting Reportable Manufacturing Changes For Biologics - Pink Sheet