首页 > 资讯 > FDA 基因治疗产品审评团队负责人谈生产变更等 CMC 相关问题

出自识林

2023-05-01

美国 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）治疗产品办公室（OTP）官员敦促基因治疗产品的开发者避免在后期关键性研究期间实施生产工艺变更，以免以后出现问题，例如产品超标（OOS）。

在 4 月 25 日的网络研讨会上，OTP 基因治疗 1 处的团队负责人 Graeme Price 回答了利益相关者关于基因治疗产品研究性新药申请（IND）和上市许可申请（BLA）中化学、生产和控制（CMC）的问题。会上还讨论了表征和放行检测之间的差异，分析测定何时需要经过确认，FDA 对空衣壳以及效价测定的期望等等议题。

OTP 前身为组织和先进治疗产品办公室（OTAT），2022 年 9 月改组成为超级办公室，以满足不断增加的工作量需求和监管承诺。

生产变更

与会者提到的问题之一，是 FDA 是否允许申办人在基因治疗产品的关键试验期间实施生产工艺变更。Price 回应表示，应避免这些变更。“在后期研究期间进行的生产变更是 BLA 申报和 BLA 审评期间关心的一个主要问题。虽然我们理解需要引入生产变更以扩大和缩小规模，为商业生产做准备，但我们的经验是，这可能会给未来带来挑战。当在试点研究期间引入这些变化时，产品安全性和有效性的临床审评变得更加复杂。”

Price 表示，在后期进行这些变更的另一个风险是，较早制定的产品质量标准可能无法反映后来的变更，这可能会导致更多超标出现。“出于这一原因，我们强烈敦促申办人在开展关键性研究期间不要变更生产工艺。”

另一个考虑是，后期的变更可能导致更复杂的可比性研究，评价变更前和变更后产品之间可比性的工作随着研发阶段的推进会逐渐增加，并且，相对于早期，在后期研究中进行的变更开展“更稳健”的可比性研究。

检测方法开发

与会者关心的另一问题是在临床开发的哪个阶段需要对放行检测进行确认。FDA 官员表示，越早越好。基因治疗 1 处团队负责人 Andrew Harmon 表示，“许多有经验的基因治疗产品申办人实际上在临床研究开始时就对他们的检测进行确认，这与我们一以贯之的一般性建议相一致。”

他补充指出，“一般来说，在启动任何旨在获得许可的主要疗效数据的研究之前，申办人必须让非药典检测方法得到确认。而且在罕见病领域，关键性研究有时会在常规 3 期研究之前开展。”

表征和放行检测之间的区别

关于表征和放行检测之间的差异，Price 表示，表征检测的目的是“获取有关产品的信息，而放行检测是为了证明产品具有可接受的使用质量，并且放行检测的结果应该列在产品的分析报告单（COA）上。”两种检测结果都应在 IND 或 BLA 通用技术文件（CTD）模块 3 的相关位置记录并提交。

效价检测

当被问及 FDA 对临床开发各个阶段的效价检测的期望时，Price 表示，“效价检测和效价分析方法开发可能具有挑战性；效价检测的目的是确保产品在给患者服用时能够发挥其预期功能。由于产品差异很大，没有统一的方法适合所有效价检测。效价检测必须针对每种产品专门设计。”

衣壳判断界值（cut-offs）

FDA 还被问及是否有首选方法来确定腺相关病毒载体（AAV）产品的衣壳是完整的、部分的还是空的。作为回应，Harmon 表示，“这是一个非常重要的话题，在衣壳内容物以及完整、部分和空的衣壳构成方面，该领域正在进行很多令人兴奋的工作。我能说的是，FDA 并未对评估完整衣壳的特定分析方法作出规定。我们也不能给你一个被认为可以接受的完整衣壳百分比的神奇数字。”

作者：识林-蓝杉

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