首页 > 资讯 > FDA 官方开展的仿制药研究课题概要：其他仿制药研究

出自识林

2025-11-07

*题图截取自报告。

在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

除了前面8个划分明确的领域，GDUFA科学与研究计划还在其他多个领域推进研究，例如，为保障治疗阿片类药物成瘾及用药过量急救的仿制药供应等等，旨在满足重大公共卫生需求。下文简要介绍研究内容。

阿片类药物产品

2024财年，FDA重点开展了两项工作：一是审查用于预防阿片类药物依赖复发或逆转用药过量的产品；二是持续推进针对滥用遏制制剂（Abuse Deterrent Formulation，ADF）阿片类药物的合同研究。

通过制剂技术防滥用

合同研究75F40121C00178支持验证体外咀嚼研究方法的研发工作。该研究成果确定了关键体外研究设计参数，用于比较仿制阿片类药品与其参比制剂（RLD）经咀嚼后通过口服途径的防滥用特性差异。

另一项合同HHSF223201610004I-HHSF22301002T旨在通过一项PK/PD鼻腔给药（IN）研究，调查处理过的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮缓释（ER）片粒径的影响（参见研究亮点）。

两项FDA内部研究项目侧重于量化阿片类药物经鼻吸入滥用时的药物递送情况。首个研究项目开发了一个结合计算流体动力学（CFD）和基于生理的药代动力学（PBPK）的模型，该模型能够预测处理过的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮ER片鼻腔吸入后的PK，可用于理解观察到的PK数据。该项目使用3D鼻腔模型量化区域沉积。使用市售鼻用粉剂装置作为测试品的研究结果表明，区域沉积的估计值与现有的体内成像数据相当吻合。

支持预防药物的BE开发

其他内部研究项目考察了纳洛酮逆转过量和预防阿片类药品依赖复发。针对鼻腔给药的纳洛酮喷雾剂，研究了一种具有生物预测性的体外透皮（IVPT）和体外-体内外推（IVIVE）模型。该IVPT和IVIVE模型解释了多种纳洛酮鼻腔给药溶液的体外渗透数据与从文献中获得的相应临床数据之间的关系。另一项FDA内部纳洛酮研究评估了用于逆转阿片类药物过量的喷雾干燥纳洛酮鼻用粉剂。研究目标是确定喷雾干燥纳洛酮鼻用粉剂的关键质量属性，并开发体外溶出和鼻腔渗透方法来支持生物预测性建模。

鼻粉制剂基于更高的稳定性以及在鼻粘膜上的滞留时间提高生物利用度，被认为优于液体制剂。这些研究将为鼻腔给药纳洛酮药品的BE建议提供数据支持，鼓励仿制开发上市，这是应对阿片类药品流行的关键对策。

研究亮点：通过鼻腔吸入提高拮抗剂生物利用度（BA）来降低激动剂效应

盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮ER片分别含有阿片类激动剂羟考酮和阿片类拮抗剂纳洛酮，制剂设计具有针对鼻腔吸入（IN）滥用的滥用遏制（AD）特性。口服给药时，纳洛酮的生物利用度低（< 3%）；但经研磨或处理过的鼻腔吸入制剂能使纳洛酮生物利用度增加（约30%），从而降低羟考酮的激动效应。

由Biopharma Services USA Inc.根据合同研究HHSF223201610004I-HHSF22301002T进行的研究旨在：

（1）分析经特殊处理的药物粒径变化对羟考酮、纳洛酮及其活性代谢物羟吗啡酮鼻腔给药药代动力学参数的影响；

（2）理解粒径大小对纳洛酮减轻羟可酮的药物喜好（Drug Liking）和其他PD效应的影响；

（3）评价经特殊处理的药物通过鼻腔给药途径的安全性与耐受性。

该研究设计为单剂量、随机、双盲、阳性对照、五周期交叉研究。完成研究的39名受试者是非依赖性娱乐性阿片类药物使用者，他们接受了纳洛酮激发和辨别试验，确保他们能够区分活性对照药的积极药效和安慰剂的效果，并且能够耐受研究产品。研究中使用的活性对照（治疗D）是研磨的盐酸羟考酮速释（IR）片（盐酸羟考酮40 mg剂量），安慰剂（治疗E）是微晶纤维素粉末。受试者接受的其他三种治疗是不同处理过的盐酸羟考酮40 mg；盐酸纳洛酮20 mg ER片产品：治疗A包含细颗粒（106-300 μm），治疗B包含中等颗粒（300-600 μm），治疗C包含粗颗粒（600-1000 μm）。

该研究的PK结果显示，尽管粒径范围不同，三种处理过产品中羟考酮和羟吗啡酮的吸收速率和程度（早期程度除外）具有可比性（峰浓度[Cmax]和从零到无穷大的曲线下面积[AUCinf]的90%置信区间在80.00-125.00%的可接受范围内，图1）。对于羟考酮，随着粒径增大（A < B < C），早期吸收程度（AUC 0-0.5，0-1，和0-2）降低；而对于纳洛酮，随着粒径增大，观察到吸收速率和程度降低（图1）。

图1 盐酸羟考酮与盐酸纳洛酮缓释片三种经鼻给药改良制剂（A、B、C治疗方案）及活性对照（D治疗方案）给药后羟考酮（左）与纳洛酮（右）的药代动力学特征（N=39）

研究结果表明，通过视觉模拟评分（VAS）测量的三种受试产品的药物喜好（Drug Liking）和再次服药意愿（Take Drug Again）的PD终点（最大效应，Emax），与研磨的盐酸羟考酮IR片（治疗D）相比，均显示出显著的滥用遏制潜力（p<0.0001）（表1）。结果还表明，不同粒径的受试产品之间总体滥用遏制潜力相当。所有研究治疗均耐受性良好，未出现非预期或严重不良事件。

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

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研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

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