FDA 提醒 API 企业关注 DMF “独立”和“预先”审评机会

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出自识林

FDA 提醒 API 企业关注 DMF “独立”和“预先”审评机会

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笔记

2025-04-30

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*题图来自网络，仅作示意用。

在4月举办的仿制药论坛（Generic Drugs Forum, GDF）第二天，话题涉及关于药物主文件（Drug Master Files, DMFs）的审评机制，Lachman资深专家撰文深入探讨了GDUFA III（仿制药使用者付费法案）对DMF审评以及DMF审评流程的影响。

对于我国广大仿制药和API出口企业，GDUFA III框架下DMF审评机制的优化带来新机遇，既要求行业从业者更加熟悉FDA的政策和技术要求，同时也需要加强与FDA的沟通与协调。充分利用这些机制的企业有望在药品审批过程中获得更高效的时间管理和更高的成功率。

如何可能脱离ANDA从而获得“独立”审评？

在GDUFA III的背景下，FDA药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality, OPQ）根据《MAPP 5015.14 未在审评中的 ANDA 或 PAS 相关的非自发 DMF 增补的优先级》明确了对CDER所要求的II类药品主文件（DMF）修订的优先审评机制。

根据该政策，如果II类DMF的修订提交时间早于引用该DMF的非周期性（off-cycle）简略新药申请（Abbreviated New Drug Application, ANDA）或补充申请（Prior Approval Supplement, PAS），FDA将优先审评这些DMF修订。引用该DMF的ANDA可能包括原始ANDA、对ANDA完全回应函（Complete Response Letter, CRL）的回复（无论是主要还是次要缺陷），或ANDA的PAS。这一优先审评机制仅适用于ANDA，而不适用于新药申请（New Drug Application, NDA）。

该优先审评机制具有明确的适用范围。所谓的“非自发DMF修订”（solicited DMF amendment）是指DMF持有人对DMF完全回应函或缺陷信的回复，但不包括对DMF信息请求（Information Requests, IRs）和DMF额外评论信的回复。此外，非周期性修订（off-cycle amendment）是指在相关ANDA审评周期之外对DMF进行独立审评。

在会议中，FDA的Jayani Perera概述了MaPP 5015.14附件1中描述的审评流程。通过这种“非周期性”审评机会，申请人可以更快地使DMF达到适用状态，这对于那些因DMF问题而延迟批准的申请人来说至关重要。尽管并非所有非周期性非自发DMF修订都将通过这一增强机制进行审评，但FDA预计每年将优先审评75到100个非自发非周期性修订。

Perera特别强调，每次提交修订时，都应通过邮箱DMFOGD@FDA.HHS.GOV通知FDA，以便触发分类处理流程。这一邮箱由FDA定期监控，尽管在MaPP中未提及此建议，但Perera博士在演讲中多次提到这一重要步骤。DMF审评的标准审评目标日期（DMF Review Target Date, DTD）为120天。需要注意的是，除非非自发修订被优先审评，否则FDA不会向DMF持有人发送电子邮件，但持有人可以通过上述邮箱查询状态更新。

如何比ANDA提前开始“预先”审评？

Perera博士在演讲的第二部分讨论了DMF预先审评，根据FDA 2024年10月发布的《GDUFA 下在某些 ANDA 申报前审评药物主文件》，DMF预先审评始于DMF持有人提交新的或之前未被审评的DMF，且应在计划提交ANDA或PAS日期的六个月前提交。

不是任何ANDA或PAS都可以“触发”DMF的预先审评。根据GDUFA III承诺信和指南文件，此类ANDA或PAS需满足特定条件。对于ANDA申请，专利和独占权应在十二个月内到期；获批申请不得超过三个；应针对药品短缺、公共卫生紧急情况或单一来源产品；对于添加新原料药来源的PAS，该PAS必须针对可能有助于缓解或解决药品短缺，或应对公共卫生紧急情况的药品。

Perera在会上展示了DMF预先审评的高级流程图，强调了这一机制的明显优势：更长的审评时间允许在GDUFA时钟结束前进行多次DMF审评周期，从而更加充分支持ANDA或PAS审评。FDA预计每年约有八十份原始DMF可能符合这一增强机制的条件，但目前收到的申请数量未达预期。Perera提醒行业充分利用这一预先审评机制。在过去三年中，FDA的授权率（即允许DMF预先审评）超过60%。

此外，Perera还提到，对于药品短缺或公共卫生紧急情况的产品，DMF持有人如果无法提前六个月提交预先审评请求，可以申请豁免提交条件，但事先要与客户（ANDA/PAS申请人）沟通。

识林-实木

岗位必读

QA: 理解DMF增补的优先级评估流程，确保企业提交的DMF增补符合FDA的优先级标准。
注册: 熟悉优先级评估标准，合理安排ANDA或PAS的提交时间，以期获得更快的审评。

文件适用范围

本文适用于美国FDA监管下的化学药品ANDA或PAS相关的非自发Type II DMF增补。适用对象包括原始ANDA、ANDA的修正案（回应CRL）或ANDA的PAS。适用于GDUFA III规定下，自2022年10月1日起收到的增补。

文件要点总结

优先级评估: FDA OPQ将根据特定标准评估未在审评中的ANDA或PAS相关的非自发Type II DMF增补的优先级。
"充分"状态: DMF增补若能使ANDA在随后的审评周期中获得最终批准，则会被优先考虑。
CRL类型考量: 对于已发出的CRL类型（主要或次要）将作为优先级评估的考虑因素。
高优先级条件: 包括与药品短缺相关或涉及公共卫生紧急情况的ANDA，或在随后的审评周期中可能获得完全批准的ANDA。
低优先级条件: 包括处理复杂药品物质同一性缺陷的ANDA，或之前审评周期中存在重大缺陷的ANDA。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。