FDA 知识辅助评估和结构化申请计划提上议程
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FDA 知识辅助评估和结构化申请计划提上议程
笔记 2018-09-26 美国 FDA 于 9 月 20 日召开药品科学和临床药理学咨询委员会会议，讨论 FDA 知识辅助评估和结构化申请（KASA）的实施计划。 如 FDA 局长 Scott Gottlieb 在六月份博客中说的那样，KASA 平台旨在将仿制药审评从基于文本的评估现代化为基于数据的评估。但周四的讨论清楚的表明，KASA 系统也可以扩展用于新药申请甚至是生物制剂许可申请。 FDA 向咨询委员会提交 KASA 计划的两个主要目标。一方面，通过申请人在申请中用于记录药品研发、生产和产品质量信息的标准化模板，更高效的审评 NDA、ANDA 和 BLA 的 CMC 部分。期望是，如果从一件申请到另一件申请均以一致的格式提供 CMC 信息，则审评人员将能够快速查找和评估信息。KASA 的第二个目标是允许 FDA 将其接收和审评的众多申请中的信息抓取到自己的数据库中。此类信息（例如，规格、稳定性数据、关键质量属性和关键工艺参数）的广泛数据库可被用于扩展生产和产品质量的知识库，从而使 FDA 能够更客观地评估产品质量和性能的风险。目前，虽然申请遵循基本 eCTD 格式，但提交的信息是非结构化文本，必须手动输入数据库，这一过程代价极为高昂且资源密集。 FDA 药品质量办公室（OPQ）的Larisa Wu 进一步讨论了向 KASA 转变的目标，并指出，除其它优势外，KASA 有助于批准后变更的评估以及药品的生命周期管理。Wu 还指出了 FDA 目前使用的 eCTD 系统面临的挑战，解释了 eCTD 如何“不遵循药品研发流程，在基于文本的 PDF 文件中包含非结构化数据”，可能会导致评估“繁琐冗长”。其他发言者谈到了为审评人员预先处理结构化的提交数据以使其更加统一的方法。 会议期间，FDA 承认全面实施KASA 计划需要时间。需要建立申请人将可以从中选择的合适的标准化数据字段，开发用于抓取数据的计算机化用户界面，以及制定行业指南和培训。尽管面临这些挑战，咨询委员会成员仍一致支持 FDA 推进这一举措。 目前，FDA 计划在 2019 年“软”推出 KASA，新的结构化申请格式将是自愿的。人们可以从这里看出，在某个特定的时间点，KASA 格式将成为强制性的。因此，FDA 表示正在根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 745A 节的规定制定关于以 FDA 指定的电子格式向 FDA 提交信息的要求。最终推出的顺序有可能首先是 ANDA，然后是 NDA，最后是 BLA。 除了对 KASA 的坚定支持外，委员会还向 FDA 提了以下建议： 该计划可以从审评过程中去除一些主观评价，从行业角度来看，这可能是一个可喜的变化。 药品科学和临床药理学咨询委员会会议会前材料中关于 KASA 的内容翻译如下： 主题1：KASA 一、简介 及时研发、评估和批准安全有效的药品对于确保美国公众获得优质药品至关重要。药品质量办公室（OPQ）专注于药品质量，这是安全性和有效性既定参数的基础。OPQ负责几乎所有类型的人用药上市申请的质量评估，包括新药申请（NDA），简化新药申请（ANDA）和生物制品许可申请（BLA），包括351（k）申请（即生物类似药）。OPQ还对新药临床研究申请（IND）进行质量评估，并为非处方药产品和设施制定质量标准。目前，OPQ质量评估是一种书面叙述，导致文件密集、冗长。换句话说，这是20世纪的方法，那时大多数监管提交都是通过纸质文件提交的。OPQ认识到需要对当前的评估方法进行现代化，并且正在创建一种名为知识辅助评估和结构化申请（KASA）的新系统，如图1所示。 设计KASA系统旨在：
KASA系统将使用结构化数据和信息促进基于问题的质量评估，以提高监管行动的效率、一致性和客观性。本次咨询委员会会议将介绍促成KASA系统发展的因素，KASA的愿景以及实施后可能带来的好处。会议将就监管申请的格式和内容寻求意见。
FDA认识到内部变革的必要性，以应对制药工业、公众需求和技术进步不断增长的期望，跟上21世纪的步伐。随着处方药使用者付费法案（PDUFA VI），生物类似药使用者付费修正案（BsUFA II）和仿制药使用者付费修正案（GDUFA II）的重新授权，OPQ经历了大量的监管药品申请，以及一些情况下更短的评估时间表。除了工作量以外，OPQ还面临与质量评估本身相关的挑战，仍然是申请人提交的自由式文本叙述和信息摘要。这种评估模型对管理质量、生命周期知识共享以及整体现代化的最佳实践都构成阻碍。 目前，书面评估由非结构化文本组成，并且通常具有过多的申请数据摘要，包括来自实际申请的“复制和粘贴”的表格和其它信息。因此，在这些冗长的文件中，质量评估的关键要素，如风险评估和降低风险的方法评估，往往不易识别。这导致繁琐的知识管理和低效的通信。 此外，评估很大程度上依赖于评估员的知识和专业技能，这可能会导致评估不一致。虽然OPQ高度重视评估员的专业技能，但目前的方法受制于缺乏数据库以获取当前知识，这些知识将有助于获取关键信息并做出更客观的决策。加上知识管理工具不足，这种非结构化文本方法在比较产品时会导致不一致和困难。 冗长的非结构化文本叙述、分散的信息以及缺乏有效的知识管理使得OPQ难以比较药品和设施的相对质量和相对风险。这使得难以在任何给定时间获取产品的“质量状态”。这一点在评估药品生命周期中上市后质量变更的剩余风险时尤为明显。这些挑战可能导致在预防或解决药品短缺或已上市药品质量失效方面的后期干预。为了应对上述挑战，OPQ正在开发KASA系统，以使药品申请的质量评估现代化，包括结构化的信息。这促进了一致性，并提供了一个急需的知识管理工具，可以提高效率和整体质量评估流程。
KASA是一个在结构化模板中获取和管理产品设计、生产和设施的内在风险及降低方法相关信息的系统。旨在促进简洁和一致的质量评估，并在很大程度上取代自由式文本。KASA界面针对每个关键产品质量属性列出以下内容： 1）质量的固有风险 如上图1所示的房子代表KASA。知识库代表房子的基础，包括有关FDA可获得的药品及其生产的历史信息。基础之上是提供结构和框架的支柱。每个支柱代表了KASA发展的不同阶段。以下A至C节提供了有关房子每个支柱的详细信息，代表了发展值得注意的方面。D节讨论了结构化申请的长期愿景，通过自动将数据录入到系统中，可以极大地提高KASA的价值和重要性。 A. 支柱1：通过建立规则和算法评估质量风险 KASA在其用户界面内建立预定义的规则和算法，以估计最初的固有产品和生产风险。在评估员基于申请在系统中输入信息之后，采用故障模式、影响及危害性分析（FMECA）方法。 这用于客观和定量地评估和排列与药品设计和生产的故障模式相关的风险。这些是最有可能导致产品失效或对患者造成意外伤害的风险。产品风险考虑每种关键药品质量属性（例如含量测定/效价、纯度、均匀性、溶出度等）。生产风险考虑了拟议物料转换步骤对产品质量属性的影响，以及在生产现场实施拟议控制策略所涉及的潜在风险。 B. 支柱2：通过评估产品设计、理解和质量标准降低风险 通过产品设计和使用以患者为中心的质量标准来降低支柱1中确定的固有风险。产品风险降低侧重于原料药特性以及药品设计、理解和控制。评估风险时考虑的原料药特性包括治疗指数、生产复杂性以及对鉴别、纯度、稳定性和质量的充分控制。产品风险评估包括产品设计，预期用途，产品理解程度以及关键质量属性（CQA）固有的产品质量控制。 药品设计确定产品是否适合预期用途，能否满足患者的需求，并在其建议的保质期内保持其性能。产品理解是将输入关键物料属性（CMA）与输出CQA联系起来的能力，以便可以适当控制输入物料属性（例如，原料药、辅料、中间体、初级包装物料），从而降低产品质量风险。在KASA系统中，使用带有结构化描述符的下拉菜单获取这种类型的产品理解，这些描述符客观地描述了产品理解和控制策略的这些方面。利用这种系统获取的知识可以降低产品风险，从而在申请和设施之间进行比较。 支柱2还包括对申请人质量标准和接受标准的评估，以确定其作为既定条件的一部分的可接受性。通过建立基于所需临床表现的接受标准，而不是工艺能力或生产过程控制，在继续保持质量的同时增加了药品生产部门内的灵活性。 C. 支柱3：通过评估生产和设施以及执行批准检查降低风险 生产风险降低侧重于生产过程的设计和实施。在下列情况下，通常认为生产过程被很好地理解和控制： 1）确定并解释了所有常见原因变异性的关键来源 设施风险降低，或生产风险的实施要素侧重于生产商的GMP状态以及支持控制和持续运营绩效的能力。确定风险降低充分利用了与拟议生产工艺相关的生产或检测设施所证明的能力。包括对设施近期生产历史的评估，设施的知识、申请中所包含的单元操作，以及任何类似已上市产品的相关质量信号，包括适用的现场警示报告（FAR），任何相关的召回，监管/咨询行动，以及可用的国外监管机构报告。 在评估完研发信息、拟议控制策略和企业已知的能力后，申请人成功生产优质产品的能力仍然可能存在重大风险。可以通过执行批准前检查（PAI）或批准后检查（PoAI）来进一步评估剩余风险。PAI / PoAI评估申请的生产部分中的指定设施是否能够按照CGMP的要求执行并充分控制拟议操作。此外，PAI会评估申请中提交的数据是否可靠、准确和完整。在KASA下，使用预先定义的描述符评估和获取生产工艺设计和实施风险，这些描述符客观地获取与生产和设施理解与控制相关的方面，以便使用客观标准来确定PAI的需求。 D. 结构化申请 展望未来，如果申请人提交的申请更加精简，并且结构化数据与评估系统相结合，那么知识辅助评估将会大大增强。监管药品申请目前以电子通用技术文件（eCTD）格式提交给FDA。尽管有一些好处，但eCTD对FDA评估员提出了挑战，因为提交的内容不遵循研发流程，包含非结构化数据，并且提供的粒度级别也不同。此外，文档采用pdf格式，因此无法轻易搜索/挖掘信息，从而使生命周期管理变得具有挑战性。 尽管KASA主要是作为评估工具开发的，但它能够缓解与电子监管药品申请相关的问题。可以设想在将来提交结构建议将更好地与KASA的结构化评估方法相关联。这将使得申请人可以简明扼要地总结通过研发研究、控制策略和当地CGMP设施控制来降低固有风险的步骤。在此范例下，将使用自动化工具从结构化提交中填充KASA模板，例如，质量标准和关键工艺参数范围。这将通过允许评估员关注高风险领域来消除评估员的管理任务并提高评估效率。这一长期目标将是实现现代化并将整体质量评估过程带入21世纪的重要一步。
KASA系统使用标准格式、通用词汇和统一输出的结构化数据和信息，将监管申请评估从当前的非结构化文本文档转变为基于问题的监管和技术评估。反过来，这提高了监管行动的一致性、透明度、沟通和客观性以及FDA内部的知识管理。 借助于结构化知识，KASA将拥有使评估员能够自动检索历史数据和设施信息的工具，从而更好地通知监管评估和决策过程。KASA将使用规则和算法促进风险评估，这又降低了文档的主观性和时间负担。此外，在评估之前，将根据KASA信息学检查提交的申请，以检测与更广泛的KASA数据库相比，控制策略和风险属性中的任何异常值。内置的规则和算法以及异常值的检测使得评估员能够专注于高风险领域和问题。这通过半自动化FDA的质量评估，提高了监管评估的质量和效率。最终，这有助于引入突破性疗法和低成本、高质量的仿制药，以满足医疗需求。 最后，通过评估风险和降低步骤，KASA获取并传达每个监管提交的剩余产品、生产和设施风险。它还有助于获取既定条件。简明扼要地确定主要的降低因素和剩余风险有助于FDA对批准后变更和药品生命周期管理的评估。这有助于将批准后和监督检查资源集中用于风险最高的产品或现场控制对于确保关键质量属性至关重要的产品。通过这种方式，FDA可以通过适当地将资源集中在高风险产品上来实现更有效的监管监督。
KASA是一个旨在使监管药品申请的质量评估现代化的新系统。KASA代表了从过去过时的评估实践到新的、更有效的信息和资源处理方式的概念转变。完全开发和实施后，KASA将有助于： 1.通过知识管理确保患者关注的质量标准和监管行动的客观性； 最终，KASA系统推动了OPQ对药品质量的关注，这是确保药品安全性和有效性的基础。 它通过现代化将FDA的质量监督提升到了一个新的水平。
关于KASA倡议，FDA是否应考虑增加提交格式以提高监管质量评估的效率和一致性？ 相关阅读： 编译：识林-雪杉、识林-椒 参考资料
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适用范围： 文件要点总结： 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
