首页 > 资讯 > FDA 立卷审查拒收原因和公开披露情况分析

出自识林

2021-02-19

日前发表在《美国医学会杂志》内科医学研究上的一项研究[1]发现，美国 FDA 通常会针对“实质性”缺陷发出立卷审查拒收（refuse-to-file，RTF）函，这些缺陷包括缺少产品质量、安全性和有效性所需的信息。

这项研究的主要作者是 FDA 局长办公室公共卫生策略和分析人员 Harinder Singh Chahal及其同事以及 FDA 新药办公室（OND）的 Robert Temple。研究分析了 FDA 在 2008 年至 2017 年之间发布的 103 封 RTF 函。

对于新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA），如果有信息使申请不完整并且没有准备好进行实质性审评，申请可能会收到立卷审查拒收（RTF）决定。研究分析的 103 封 RTF 函共涉及 98 件申请（73 件 NDA 和 25 件有效性补充申请）。研究发现，近 45% 的 RTF 函是由于缺少有效性数据而发出的，而 26% 的 RTF 函中同时提到了安全性和有效性数据的缺失。申办人由于 RTF 函而浪费了宝贵的时间。这些重新提交的申请批准所需的时间比 FDA 在 2018 年审评所有 NDA 和 BLA 的总体批准时间长了 16 至 18 个月。

尽管立卷审查拒收函相对少见，研究期间 FDA 收到的新药申请和有效性补充中只有 4% 收到了 RTF 函，但是 RTF 函的发布原因却很少有人了解，因为 FDA 通常被禁止披露 RTF 函，而申办人也几乎没有披露义务。

研究发现，在收到 RTF 函后中位数 5 天内（4-9 天），仅有 15.5%（103 封中的 16 封）的 RTF 函由申请人在新闻稿或美国证券交易委员会文件中披露，但没有申请人披露完整 RTF 函。在已获批的 38 件申请中，在 RTF 发布后中位数 34 个月（21-43 个月），FDA 在批准资料包中公布经过涂黑修改的 29 封（76.3%）RTF 函。总体而言，在研究分析的 103 封仅有 35.9%（103 封中 37 封）的 RTF 函最终被公开：企业公开 8 封，FDA 公开 21 封，企业和 FDA 共同公开 8 封；截至 2019 年 7 月，仍有 64.1%（66 封）的 RTF 函未公开。

而申请人对收到 RTF 函的原因更加保密，在申请人公开的 16 封 RTF 函中，11 个申请人在其公开披露中提到了至少 1 条 FDA 拒绝原因，仅有 5.4% 的拒绝原因与 FDA 在函中所说的一致。总的来看，申请人披露了 5.6% 的安全性和有效性原因。FDA 评论（非 RTF 原因）的披露率更低：3.4%。

在 103 封 RTF 函中，共有 644 个 FDA 确定的拒绝原因，其中 84.5% 是与药物有效性、安全性或质量有关的科学缺陷，其余 15.5%的原因包括申请组织和法律方面的问题。对科学缺陷细分会发现，化学、生产和控制（CMC）是最常见的拒绝原因，占 19.4%（644 个原因中的 125 个）；其次是临床安全性，占 15.8%（644 个原因中的 102 个）；再次是临床有效性，占 14.6%（644 个原因中的 94 个）。

FDA 发布的按领域和子领域划分的立卷审查拒收原因数量以及申请人公开披露的情况

在 26.2%（103 封中的 27 封）的 RTF 函中，FDA 发现申请人没有在初始申请资料中遵循或解决在申报前沟通中提出的建议或问题从而导致了 RTF 函。最常被忽略的建议与临床试验设计有关（33.3%），其次是药物化学和生产（25.9%）。

申请人未遵循的 FDA 申报前要求或建议类型

研究作者认为，立卷审查拒收函的更高透明度可以帮助申办人避免这些函，并有助于患者更及时地获得新药。但作者也承认，FDA 在这一问题上进展缓慢。2010 年 FDA 透明度报告建议 FDA 在签发时就披露 RTF 函的存在和内容，并指出这可能需要修改 FDA 法规。FDA 到目前为止尚未采取任何行动。

FDA 近年来还在考虑是否可以对完全回应函（CRL）更加透明，但是 FDA 之后表示发布所有 CRL 将有“行政负担”，取而代之的是正在探索发布与患者安全性有关的部分内容。【FDA 将公布更多临床试验信息但完全回应函公开仍不容乐观 2018/01/17】而研究发现，申办人更有可能披露 CRL 的发布，但通常不会准确或完整地披露 FDA 发布 CRL 的原因。

[1] Chahal HS, Mukherjee S, Sigelman DW, Temple R. Contents of US Food and Drug Administration Refuse-to-File Letters for New Drug Applications and Efficacy Supplements and Their Public Disclosure by Applicants. JAMA Intern Med. Published online February 15, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2020.8866

作者：识林-蓝杉
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。