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FDA 肝移植中的巨细胞病毒治疗或预防性药物研发指南
出自识林
FDA 肝移植中的巨细胞病毒治疗或预防性药物研发指南
2020-05-13
美国 FDA 于 5 月 7 日发布《肝移植中的巨细胞病毒：治疗或预防性药物研发》定稿指南。这份 31 页的定稿指南为寻求开发用于治疗或预防移植患者 CMV 感染药物的制药商提供了 FDA 从早期开发到 3 期有效性试验的建议。
巨细胞病毒（CMV）是一种常见β疱疹病毒，该病毒在全世界范围内引发感染，在美国巨细胞病毒血清阳性率为 40-80%，在免疫系统正常的患者中，通常巨细胞病毒感染通常是良性的且有自限性，但是在免疫接受实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）等免疫系统受损患者中会引起并发症并增加发病率。
当前，用于治疗或预防移植患者中 CMV 感染的治疗选择非常有限，截至 2020年 5 月，只有五种药物获得 FDA 批准用于全身性治疗或预防 CMV 感染：莱特莫韦（letermovir），更昔洛韦（ganciclovir）和其前药缬更昔洛韦（valganciclovir），膦甲酸（foscarnet）和西多福韦（cidofovir）。
- 莱特莫韦被批准用于同种异体 HSCT 的 CMV 血清反应阳性接受者的 CMV 预防；
- 更昔洛韦和缬更昔洛韦被批准用于预防移植患者的 CMV 疾病，并用于治疗免疫功能低下患者（包括艾滋病患者）的 CMV 视网膜炎；
- 膦甲酸和西多福韦仅被批准用于治疗艾滋病患者的 CMV 视网膜炎。
而且更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦具有明显毒性。再加上对这些可用药物的抗药性的出现，所以对有效且毒性较小的新治疗药物有着迫切需求。
与两年前的指南草案相比，定稿版本提供了关于对替代终点的使用，非临床组合研究等部分的澄清，此外还提供了有关在移植患者中预防 CMV 感染的最新背景信息的说明。
在定稿指南中，FDA 澄清，其认为巨细胞病毒血症是某些临床试验的有效替代终点，可以作为支持传统批准的复合终点的一部分。因此，FDA 指出“加速批准法规通常不适用于巨细胞病毒治疗和预防适应症”。
FDA 还解释指出，组合用药通常不需要非临床组合研究，建议申办人参考 ICH M3(R2)。FDA 在指南中写道“除非来自早期实体的非临床研究数据表明与已获批的治疗药物可能产生严重的协同毒性，否则不建议进行联合毒理学研究。”
此外，指南还包括有关在移植患者中预防 CMV 的最新信息，以更好地反映有关该主题的最新文献。
作者：识林-Acorn
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解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》 适用岗位： - 必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。
- 工作建议：
- 非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。
- 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。
- 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。
- 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构包括欧盟、美国、日本等ICH成员国，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 非临床安全性研究的国际标准：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。
- 3R原则：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。
- 剂量选择：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。
- 探索性临床试验：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。
- 特定人群考虑：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
