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FDA 色谱分析数据中内标响应变异性的问答指南
出自识林
2019-09-07
美国 FDA 于 9 月 4 日发布了一份问答定稿指南 ，向申办人 、申请人和合同研究组织提供有关色谱分析数据中内标（IS）响应变异性的建议。这份指南由 FDA 药品审评与研究中心（CDER）下的研究诚信和监督办公室、仿制药办公室和临床药理学办公室共同制定。
此类色谱分析数据可能在研究用新药申请 （IND）、新药申请 （NDA）、简化新药申请 （ANDA）、生物制品许可申请 （BLA）及相应补充申请 中提交。FDA 将内标响应定义为内标信号的测量，通常在液相色谱-质谱生物分析 中产生。色谱分析方法通常用于定量分析来自非临床和临床研究 的样品中的分析物浓度，以支持监管提交。
FDA 解释指出，“根据其来源，内标响应的变异性可能会影响分析物浓度测量的准确度”，并指出该指南中的五个问答提供了 FDA 目前对于内标响应变异性的思考及其对分析物浓度测量准确度的潜在影响。FDA 表示，问答中还提出了确定观察到的内标响应变异性是否可能影响数据准确度的方法，以便进一步调查根本原因。
问答指南回答了以下五个问题：生物分析 中使用内标？
FDA 指出，在分析化学中，内标通常是目标分析物的结构类似物或稳定同位素，通常用于色谱分析方法中，以校正样品处理和分析的变异性。在色谱生物分析中，内标被添加至所有样品中，包括校准标准品（Cals）、质控样品（QCs）和提取前的受试者样品。从设计上说，目的是为所有样品添加相同数量的内标。但是偶尔会在样品之间观察到内标响应的变异性，甚至在同一次运行中分析的样品之间也可能看到变异性。内标响应变异性的潜在来源包括样品制备或处理过程中的人为差错、分析过程中可能出现的工具问题以及基质效应。
对于第三个问题，FDA 用两个示例说明了内标响应变异性不太可能影响数据准确度的情况。而对第四个问题，FDA 则用三个示例说明，当受试者样品的内标响应范围不同于在同一次运行中 Cals/QCs 的内标响应范围时，内标响应变异性可能会影响数据准确度。
至于解决有关内标响应变异性的问题，FDA 指出，当受试者 样品的内标响应与 Cals/QCs 的响应显著不同时，应遵循预先设定的重复分析标准。FDA 对于每种具体的情况给出了详细的重复分析建议。
具体示例及建议请查阅 FDA 指南原文。
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参考资料 FDA. Evaluation of Internal Standard Responses During Chromatographic Bioanalysis: Questions and Answers Guidance for Industry 2019/09/04
