ICH Q11 起始物料选择和论证问答指南定稿

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出自识林

ICH Q11 起始物料选择和论证问答指南定稿

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笔记

2017-09-09

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ICH 已完成期待已久的 Q11 问答文件，关于企业应如何选择和论证其用于生产原料药的起始物料。问答文件旨在解决自 2012 年 5 月已经实施的 ICH 关于原料药研发和制造的现有 Q11 指南。

ICH 表示，在全球范围内实施 Q11 指南的经验“引发了与起始物料选择和论证有关的澄清要求”。问答文件侧重于化学实体原料药，旨在澄清和协调企业对起始物料选择和论证应考虑的因素以及他们应在上市许可申请和/或药物主文件中提交的信息。文件于 8 月份由 ICH 监管机构成员采纳，现在已准备好由 ICH 成员国用于监管实施，ICH 成员国预期将在适当的时候分别公布将该指导原则纳入各自地区框架的公告。

根据问答文件，一般的理解是，已经被监管机构接受的原料药（API）起始物料（例如，在授权的医药产品中使用）不需要根据 ICH Q11 的一般原则或问答文件中的建议重新论证，除非对 API 生产工艺和控制做出重大变更。然而，文件澄清，如果一个起始物料不符合 ICH Q11 指南，那么该起始物料在一个制造商的工艺中是可接受的，对于不同的制造商工艺可能并不认为是可接受的。

在选择和论证候选起始物料时，企业应考虑所有 ICH Q11 的一般原则（General Principles），在候选起始物料没有符合所有一般原则的情况下，“应提供理由说明为什么起始物料被认为是合适的。”问答文件包含一个决策树，作为企业应如何应用所有 ICH Q11 一般原则来选择和论证起始物料的“图示范例”。

问答文件还对市售化学品（commercially available chemical）和定制合成化学品（custom synthesised chemical）做出区分。ICH Q11 没有为定制合成化学品提供定义，问答文件将其描述为专门针对原料药制造商要求的化学品，无论是内部或外部，或者是可以购买的，但这些化学品只能用于制药生产。文件表示，虽然申请人通常对于市售化学品作为起始物料的使用不需要论证，但定制合成化学品作为起始物料应按照 ICH Q11 一般原则论证。文件补充指出，仅凭一个化学品由多个供应商提供不应成为认定该化学品为市售起始物料的唯一依据。“这包括定制合成化学品随着时间的推移可从多个供应商获得的情况。这类化学品仍然应该依据 ICH Q11 一般原则进行论证。”

除其它事项外，问答文件还提供了关于下方面的澄清：

作为起始物料选择和论证的一部分，在确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质分布时，企业应考虑的方面；
在上市申请中是否需要包括涉及致突变试剂、杂质或建立区域或立体化学结构的所有步骤；
在选择候选起始物料时为确保在上市申请中描述原料药制造过程的足够细节应考虑的因素；
对起始物料质量标准非常重要的考量。

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【ICH Q11起始物料问答指南草案进展更新 2016/07/16】

整理：识林-椒
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参考资料

ICH Demystifies Q11 Guide On Selection Of Starting Materials - Pink Sheet

岗位必读建议

研发（R&D）：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。
质量管理（QA）：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。
注册（Regulatory Affairs）：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。
生产（Production）：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。

文件适用范围

本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。

文件要点总结

生产过程开发目标：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。
原料药与药物产品的质量关联：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。
生产过程历史与变更管理：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。
控制策略：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。
设计空间：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

研发（R&D）：应深入理解ICH Q11指南对于原料药起始物料选择的指导原则，确保研发过程中的物料选择与论证符合监管要求。
质量管理（QA）：必须熟悉ICH Q11指南，以确保质量控制策略和起始物料的规范管理遵循最新的监管指南。
注册（Regulatory Affairs）：需掌握ICH Q11指南，以便在药品注册申请中准确提交有关起始物料的相关信息。

文件适用范围：

本文适用于化学原料药的起始物料选择与论证，包括线性和汇聚合成路径，不涉及临床研究阶段的药品注册内容。适用于遵循ICH Q6A和Q6B指南定义的原料药，可能适用于其他类型产品，需与监管机构协商确定。

文件要点总结：

起始物料选择原则：强调所有ICH Q11指南中的一般原则都应在选择和论证起始物料时予以考虑，不能仅选择部分原则进行论证。
GMP适用性：明确ICH Q7中的GMP规定适用于从起始物料开始的原料药生产过程的每个分支。
合成路径适用性：ICH Q11的一般原则适用于线性或汇聚合成路径，以及不涉及中间体分离的多重化学转化过程。
商业化化学品与定制合成化学品：商业化化学品通常不需要论证即可作为起始物料，而定制合成化学品则需根据ICH Q11原则进行论证。
起始物料规范：申请人应为所有提议的起始物料提供并论证规范，包括鉴别、纯度（例如，对杂质的控制）等测试。