首页 > 资讯 > 起始物料难题新进展 — ICH最新培训资料中文版

出自识林

2018-07-25

2018 年 7 月 20 日，ICH 发布了《Q11 Q&As原料药的起始物料的选择与论证》培训材料，ICH 在 2012 年 5 月和 2017 年 8 月就分别发布了 Q11 和 Q11 Q&A 指南，但从 ICH Q7 开始，起始物料问题就一直是原料药的开篇难题，这份培训资料探讨了下列问题：

• 化学合成原料药起始物料的选择
• S.2.2 中生产工艺描述“充分”的重要性
• 影响原料药杂质谱的步骤
• 持续存在于多个步骤中的杂质
• 在选择起始物料时关于诱变杂质的方法

为了更好的使业界理解在选择起始物料时，应如何应用指南中的一般原则和决策树？这份培训资料提供了三个详细案例，通过数据、实证和细致的图表，手把手的再次向业界阐释了 ICH Q11 和 Q&A 描述的原料药起始物料的选择和论证原则，并强调原料药起始物料的确定应基于科学（数据）和知识（对工艺原理的理解），应考虑 ICH Q11 和 Q&A 部分中所有指导内容。下面是三个案例的概述，完整中文翻译请见此处。

Q11 案例 4 的延伸案例

ICH Q11 建议“影响原料药杂质谱的生产步骤通常应在申请材料的第 3.2.S.2.2 节描述生产工艺。”但是，如 ICH Q11 例 4 所述，当杂质产生于早期并“持续”存在于多个步骤中直至原料药，该原则并不一定适用。正如通常所预期，持续存在杂质是基于它在拟起始物料上游的一个或多个生产步骤中被带入，此时这些步骤不会影响原料药的杂质谱（对于“影响”，见问答 5.7）。

在培训材料中，对 ICH Q11 的案例4进行了延伸，最终原料药中的杂质都是 Imp 1+2+3，Imp 1（化合物B的对映异构体）是 Step 1 中产生的杂质，在 Imp 2 和 Imp 3 的生成步骤不变化的多种情况中，应该如何选择起始物料。图1是杂质生成步骤的情况之一，Imp 2 和 Imp 3 分别在 Step 4 和 Step 5 中生成，在 Step 2 和 Step 3 中没有产生影响原料药杂质谱的杂质，此时选择 D 作为起始物料。（选择起始物料的一般原则、关键考虑点等详见培训材料识林中译版）。如果涉及诱变杂质，还应当在选择起始物料时运用 ICH M7 的原则。

案例研究 1 重新选择起始物料

申请人提出将蓝色框圈出的 A、B、G 作为起始物料，杂质来源如下表中所述。通过分析合成路线、杂质来源及控制策略以及运用 Q11 Q&A 与决策树，得出结论：

• 步骤 6 和 8 中产生的杂质 - 持续存在于原料药中
• I 和 J 之前的步骤不产生其他影响原料药杂质谱的杂质，S.2.2 中不需要包括步骤 6-10
• 经过这些考虑后，仅有很少的化学转化步骤是要列入 S.2.2 的，因此 G 不能作为起始物料
• 起始物料 G 现在是作为中间体
• 申请人将 I 和 J 作为起始物料是可以接受的
• 重新定义起始物料后，就有了充分的工艺描述

案例研究 2 基于 Sakuramil mock dossier 选择起始物料

案例中分别对 C-9-D1、C-8、C-5、C-7、C-6、C-4 进行细致的分析，判断是否可被作为起始物料。例如 C-8 benzyl bromide（溴化苄）是市售可获得的化学品，同时是在合成的最后步骤中被引入的重要结构片段（不是试剂），由此可判断 C-8 可以作为起始物料；C-5 是不可分离中间体，通常不适合作为起始物料；C-7 的上游步骤会产生影响药物杂质谱的杂质，若选取合成路径后端的中间产物作为起始物料，那么就无法确保生产工艺在充分的 GMP 条件进行，所以 C-7 不可以作为起始物料等。