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ICH Q11起始物料问答指南草案进展更新
出自识林
2016-07-16
人用药技术要求国际协调理事会（ICH）正在制定有关原料药生产商起始物料的问答指南，将详细说明申请人需要向监管机构就起始物料 提供什么信息，并有望更好的澄清定制化学品（custom synthesised chemical）和市售化学品（commercially available chemical）之间的差异。另外，ICH Q11 问答指南将停止使用关于在化学品指定为起始物料后（即开始适用GMP要求后）必须出现多少合成步骤的说法。 这一问题的答案需要基于科学具体问题具体分析。
辉瑞全球CMC研究院Tim Watson作为ICH Q11 实施工作组（IWG）的行业报告员在6月28日于美国费城举行的药物信息协会（DIA）年会上讨论了即将推出的起始物料问答指南的状态。Watson表示，指南草案正在工作组成员之间传阅，目标是能在11月日本大阪的会议上准备好提交给ICH。他表示，“对于拟定起始物料的决定是非常重要的；他们对应在CTD （通用技术文件）中提交的质量信息以及适用于上市前评估和上市后变更的内容设定了预期……如果我们出错了，将会增加患者使用风险”并且无法获得商业供应。
ICH Q11 指南于2012年5月通过，提供了用于选择起始物料的一系列一般性原则（General Principles）。Watson表示，“除起始物料章节（5. Selection of Starting Materials and Source Materials）外，ICH Q11的实施已经十分成功。起始物料方面一直相当有挑战性。”API行业已经抱怨指南级别过高而不具有实用性，没有描述化学品成为起始物料之前的步骤数目。这种清晰度的缺乏体现在因起始物料信息不充分而对大量药物主文件（DMF ）的拒绝上。美国和欧盟大约有三分之一到一半的DMF和欧洲药典适用性证书（CEP）因起始物料鉴定不充分或信息不足而被拒绝。
ICH于2014年10月宣布IWG正在制定澄清在药物主文件中选择和论证起始物料所需信息的问答指南。ICH还于2014年10月发布最终业务计划说明了对于问答指南的需求。计划指出，“由于监管部门花费大量时间确认拟定起始物料的可接受性，尤其是如果在上市申请中提供的信息不充分，从而导致监管资源受到影响。如果监管机构和行业的期望更加一致，那么对上市申请审评期间的广泛对话的需求将大大减少或消除。”
Wastson在DIA会议上表示，他征询了另一位IWG成员欧洲药品管理局的Robert Bream对起始物料来自监管角度的意见。Bream表示，监管机构关心由杂质 造成的质量风险。另外，供应链远比过去复杂得多，而且现在对于起始物料的合成更加缺乏可见性。另一方面，行业关心的是确认起始物料的经济成本。
复杂性导致问答指南推迟
Watson表示，IWG在2015年9月渥太华会议后的最初计划是于2015年12月对监管机构成员发布用于在各自地区收集评议的指南草案。然而，这是“一个激进的目标”，IWG未能满足该日程期望。Watson表示，起始物料问题的复杂性以及受到的来自行业团体的大量评议使得工作组无法满足目标日期。“我们手中有60页的评议内容”。工作组“需要退一步，侧重于制定出高质量的文件，而不是急于求成。”
指南将解决的一个关键问题是，申办人（applicant）应提供多少有关起始物料的信息。 Watson表示，“多少信息才是足够的？这是大家心知肚明却避而不谈的问题；多少步骤是重要的或者说什么对于GMP是重要的？我们希望确保得到正确的答案。”“我们正在搜集一些企业在起始物料之前进行结晶操作从而企业可以说没有已知杂质影响API的负面例子。”
Watson表示，问答文件将不会规定一种化学品成为起始物料之前的步骤数量。“我们已经对于步骤数进行了大量争辩和讨论。我们得出的结论是，我们不希望规定一定数量的步骤。我们认为这会分散对科学的关注。我们希望摆脱对具体15步到20步的规定。”在阐述这一点时，Watson表示，一个稳健的工艺所需的合成步骤数量与一个不太稳健的工艺所需的步骤数量会有差异。 “我们认为应根据具体情况来区分，在拥有稳健的工艺可以结晶和去除产品中的任何杂质的情况下，是否意味着默认只需要五步合成步骤？不，关注步骤数量是没有意义的。我们认为应该关注产品需求是什么。如果是不太稳健的工艺无法清除杂质，那么可能是没有足够的知识，这样可能需要更多步骤。……因此我们放弃了具体步骤数。我们期望在这方面获得一些评议。”
市售化学品和定制化学品之间的差异
问答文件还将澄清从定制合成的化学品和市售化学品获得的起始物料之间的差异。根据ICH Q11，制造商不必对市售物料限定合成步骤。然而，如果一种化学品来自拟定的定制合成，作为起始物料使用的话应经过论证。
Watson表示，“围绕市售起始物料和定制起始物料展开了大量讨论。因为现在对于是定制化学品还是市售化学品之间有一条明显的界限。”但在一些情况下，制造商开发内部API作为定制化学品，之后授权三四家供应商制造该物料，然后称该物料是市售化学品，从而不需要向监管部门提交合成步骤。Watson表示，“这不是确定一款物料是否是市售化学品的合适机制。”
Watson表示，问答指南终稿还将把ICH Q11 与ICH Q7 、Q10 和Q12 相连接。“我们希望提高全球在选择和论证起始物料方面的协调性，我们希望澄清与ICH Q7的连通性和GMP的重要性。我们还希望给出关于证明起始物料所需的信息类型和水平的更好的信息。按照目前的情况需要一篇论文来论证起始物料。我们还希望与ICH Q10下的质量监督以及ICH Q12下的供应商管理 和变更 的重要性相联系。我们对质量体系变更管理的重要性展开了讨论。我们认为这是非常重要的，并且我们将其作为选择起始物料的一个基础性方面。”
指南草案正在经历第二轮内部审核。Watson表示，“我们将评估来自成员的反馈意见，希望敲定问答指南。……我们的目标是在11月份推进到2b阶段（ICH各国成员采纳草案） ，从而可以公开咨询公众意见”。最终目标是在2017年11月问答指南终稿获得批准实施。
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法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
