ICH Q3D 指南新增皮肤和透皮产品元素杂质限度附录
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ICH Q3D 指南新增皮肤和透皮产品元素杂质限度附录
笔记 2020-09-28 ICH 于 9 月 25 日发布 Q3D 新附录 5 说明了关于皮肤和透皮给药路径元素杂质限度的考虑。附录介绍了如何通过将皮肤修饰因子（CMF）应用于每个元素杂质的肠外每日最大允许暴露量（PDE）来计算出所有相关元素杂质的皮肤 PDE。 附录适用于局部或全身作用的皮肤和透皮药品。不适用于粘膜给药（口服、经鼻、阴道）、眼科外用、直肠或皮下和真皮给药途径。经过皮肤吸收进入体循环的程度（全身吸收）被认为是元素安全性评估的重要组成部分。 背景 2014 年 12 月，ICH 批准了专家工作组制定的 ICH Q3D 元素杂质指南。指南为口服、肠外和吸入给药途径提供了 24 种元素杂质的 PDE。指南的第 3.2 节介绍了为其它给药途径建立 PDE 的原则。在 Q3D 的制定过程中，人们对于开发用于皮肤和透皮途径的 PDE 表达的兴趣，因为这些产品仍然是尚未正式建立用于元素杂质的 PDE 的最重要领域。 在建立皮肤和透皮限度时，皮肤的作用至关重要。吸收的主要障碍是表皮的最外层（即角质层），通常由 15 至 20 层无活力细胞组成。角质层可作为高效屏障，尤其是对疏水性化合物和带电分子（如金属离子）而言。由于这个原因，包括任何活性药物成分（API）的材料透皮递送到全身循环中通常需要物理和化学试剂（例如渗透促进剂）以帮助 API 的透皮吸收。 关于这些渗透促进剂，由于理化性质的根本差异，增强 API 渗透性的试剂通常不适用于元素杂质。皮肤层的这些特性共同构成了严重的全身性暴露障碍。在本指南范围内，据报道，大多数评估的元素杂志的全身暴露均 <1% 的吸收。此外，对于皮肤途径，尚无合适的职业暴露风险评估标准。因此附录采用了一种通用方法来建立限度而不是逐个元素进行限制。 建立皮肤修饰因子 由于附录中涉及的元素的透皮吸收的信息有限，因此不可能逐个元素地解决吸收百分比，也无法将现有的 PDE 转化为皮肤途径以支持逐个元素的方法。因此基于对肠外 PDE（假设其生物利用度为 100%）的系统性调整，以通过使用皮肤修饰因子（CMF）得出皮肤 PDE。 物质经皮肤给药后，可能有许多因素会影响透皮吸收和全身生物利用度。这些因素可归纳为：
受损的皮肤基底细胞可促进元素杂质直接进入真皮及其相关血管（可能会增加全身吸收）。因此附录中描述的用于皮肤途径的通用 PDE 不适用于旨在治疗表皮基底细胞层大量破坏的皮肤的药物。对于有意使药物与真皮接触的适应症（例如，皮肤溃疡、二级和三级烧伤、天疱疮，大疱性表皮松解症），建议根据ICH Q3D第3.3节中概述的原则制定针对具体案例的限度。小切口、针刺、皮肤擦伤和其它快速治愈的日常皮肤伤害与伤害与表皮的大量基底细胞层破坏无关，因此皮肤 PDE 将适用于旨在治疗这些皮肤擦伤或其它快速治愈的急性损伤的产品。 皮肤 PDE 附录详述了如何通过将皮肤修饰因子应用于每个元素杂质的肠外 PDE，从而计算出所有元素杂质的皮肤 PDE。 附录给出的 CMF 推导方法如下： 对于除砷（As）和铊（Tl）以外的具有低CBA（≤1％）的元素杂质， 而对于砷，现有数据表明透皮吸收最大皮肤生物利用度为 5%。得出调整后的 CBA 为 5% x 10=50%；肠外 BA 除以调整后的 CBA 得出 CMF 为 2。皮肤 PDE = 肠外 PDE x CMF = 15μg/天x 2 = 30μg/天。 对于铊，可以通过皮肤被高度吸收。由于没有定量数据，因此假定其有效吸收等效于肠外水平。调整后的 PDE 等于肠外 PDE，CMF 为 1。皮肤 PDE =肠外 PDE x 1 = 8 μg/天。 附录还给出了镍（Ni）和钴（Co）的浓度限制。皮肤产品中通常以杂质形式存在的元素杂质浓度不足以引起致敏作用。但是，对于镍（Ni）和钴（Co），除PDE外，还应保证浓度限制，以减少已经致敏的个体引起皮肤反应的可能性。该浓度极限被称为皮肤和透皮浓度极限（CTCL）。 另外，附录还给出了关于产品风险评估的指导。附录用一张表格给出了皮肤产品中元素杂质的 PDE、CTCL 以及需包括在风险评估中的要素，见下表： 作者：识林-椒 适用岗位：
适用范围： 要点总结： 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议：
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