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IPEM 课程 杂质研究控制、质量标准建立、分析方法开发、药物降解化学和申报难点与策略
出自识林
IPEM 课程 杂质研究控制、质量标准建立、分析方法开发、药物降解化学和申报难点与策略
2023-02-13
通过系统解读ICH 有关杂质 研究及控制要求的系列指南，理清不同类型杂质可能的来源、研究思路及控制限度要求，综合分析传统方法与 QbD 方法在杂质研究及控制策略 方面的差异，通过实际案例分析，建立基于产品质量全过程风险管理 的杂质控制逻辑和控制策略。
教师简介
霍秀敏女士，曾任国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员、主任药师，主要从事化学药品CMC 审评工作；负责参加起草《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 》、《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》 、《化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》 、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》 、《化学（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 》、《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》 等多项技术指导原则，及《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求 》- 多组分生化药注射剂基本技术要求等。ICH Q3D专家组成员，WHO预认证项目外部审评员，澳门药物登记技术委员会委员。入职CDE前，曾在军事医学科学院毒物药物研究所从事药物研发 工作。毕业于南开大学化学系，获理学学士和硕士学位。
课程介绍
杂质研究及建立杂质的控制策略 是药物（原料药 和制剂）质量研究的核心内容，关乎药品的安全性及产品的质量，是药品注册申报及技术审评的重要内容；ICH关于杂质的指南包括Q3A 、Q3B 、Q3C 、Q3D ，以及M7 ，从一般性杂质/有关物质、残留溶剂 、元素杂质 ，及基因毒性杂质 等系列地阐述了杂质研究的思路及控制策略 建立的逻辑；深刻理解指南不仅是熟悉文字的内涵及杂质研究的技术要求，而且要从对物料 、工艺 、设备 、包装材料 及容器 、分析方法 ，及药物稳定性等全面理解的基础上，了解杂质的来源、去向/转化、清除等过程，建立合理的杂质控制策略。一方面既可以有效地控制产品质量，将风险控制前移；另一方面又可以体现产品质量全过程风险管理的理念。
课程目标
系统学习ICH杂质系列技术指南，理解其中的内涵及相互之间的联系
掌握杂质研究的思路、内容，及杂质 限度确定的考虑要素
通过实际案例讲解，加深对杂质分析（杂质引入、转化、清除的过程）及其风险评估的理解，帮助学员建立杂质控制的逻辑、控制策略，及产品全过程质量风险管理 的理念
课程大纲
- 处方工艺
-药典收载（分析方法、杂质限度）
-参比制剂
-包装材料 及包装形式
-贮藏 条件
学员收益
提升解决杂质研究关键问题的能力，提高杂质研究和控制的合规性及注册申报的质量和效率
适用对象
研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术和生产领域的中高层管理人员
课外要求
如何建立真正具有稳定性 指示作用的分析方法？怎样基于有意义的强制降解试验进行研究？如何运用QbD 理念，应用多功能方法开发系统，结合计算机软件模拟进行分析方法的优化（综合众多案例分享），从而建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法 。
教师简介
萧柏明博士，国内数家著名药企技术顾问，曾先后在美国强生、百时美施贵宝从事分析和项目管理工作。在恩替卡韦、埃博霉素研发中作为项目负责人和技术骨干发挥了重要作用。2010年回国后，曾在创新药和仿制药 开发中担任重要职务，作为项目总负责或对接人参与国际合作项目的研发和上市工作，并做重要贡献。多次受邀就药物质量，分离理论和实践，分析方法论，杂质谱 研究系统化方法做学术演讲和授课。萧博深厚扎实的色谱 理论、独具匠心的思维逻辑及灵活务实的风格深受同行青睐和认可。近年来作为技术顾问和辛勤园丁，为药界培养了一批优秀人才。曾获美国西东大学（Seton Hall University）化学博士和 MBA学位。
课程介绍
便于学员结合实际学习ICH的Q系列 文件指导研发，本课程设计将包括：
质量标准 和分析方法，及其与各指导原则的内在关系；
液相色谱理论和相关指导原则的解读，及创新药和仿制药分析方法的案例分析；
结合案例说明如何根据不同的化合物结构，针对性地选择不同的色谱条件；
分析方法验证 和转移过程中出现的问题以及解决策略；
结合《现代液相色谱导论（第三版）》和相关参考文献的理论对大量的实际案例进行分析、讨论和总结；
从液相色谱的流动相、色谱柱填料和样品制备等方面，综合探索液相色谱的保留、选择性及柱效方面的特征与各种试验条件的关系，从热力学和动力学角度理解分离过程中的化学与物理作用本质；
课程大纲
一、怎样学习 ICH Q 系列指导原则并用来规范我们的研发工作？
ICH Q6 质量标准 Specifications
二、与质量标准 制定密切相关的 Q 系列指导原则:
三、分析方法 对于药物质量的重要性
什么样的分析方法是我们追求的目标？—从控制分析方法变异性到保证方法耐用性
- 案例分析：分析方法的建立、验证、确认和转移过程中经常出现的问题
I. 严重错误：物料 缺失的研究
II. 系统误差
III. 随机误差
四、色谱 理论和分析方法案例分析
分析方法的问题分析、解决方法及优化
案例分析：
o 等度与梯度的优缺点
o 流动相：
- 流动相和样品的匹配性
- 有机溶剂、酸碱性、缓冲作用的重要性
o 固定相：
o 如何根据被分离物质的结构考虑合适的色谱柱？
o 综合问题案例讨论
五、原研药杂质谱 研究的思维和实践给我们的启示
六、如何运用 QbD 理念，建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法？
- 如何快速获得针对各化合物性质，迅速得到真正具有“稳定性指示作用”的样品？
- ASAP模型简介
如何运用QbD理念，在风险评估基础上，建立科学的分析方法？
- QbD理念的数学和统计意义
- 多功能开发系统
- 计算机模拟软件
- 综合案例分享: Design of Experiment (DoE )
适用对象
具有数年药物质量研究及分析方法建立等相关工作经验的研发人员
从药物降解化学和药物分析方法 概述入手，系统讲解水解、氧化和其它类型药物降解背后的化学理论、药物与辅料 相互作用引起的降解，开展有意义的强降解试验、开发指示稳定性的分析方法，以及基因毒性杂质 的研究、排查与控制，分析方法的验证 与转移、色谱分析中的鬼峰调查、分析方法与质量标准 的申报策略及其各类难点探讨。
教师简介
李敏博士，长期担任华海药业副总裁，现任华海首席科学家兼上海华汇拓医药科技董事长，负责公司的分析研发与小分子创新药业务。熟悉药物开发 全过程，在有机、药化、药物分析化学及质谱 学均有建树，在国际领先刊物发表论文近60篇。尤其在药物降解化学领域取得了重大成就，其专著Organic Chemistry of Drug Degradation 于2012年由英国皇家化学会出版；其中文版《药物降解的有机化学》于2019年出版。曾就职于罗氏、默克和先灵葆雅公司，现任2020-2025年度美国药典化学药专家委员会委员。毕业于复旦大学化学系，获得美国约翰斯∙霍普金斯大学有机化学博士，在伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。
课程大纲
药物降解化学概述
- 自由基氧化降解的动力学特征与控制氧化降解的策略
- 碳负离子/enolate的氧化降解机理与动力学特征
- 尤顿佛兰德反应(Udenfriend Reaction)在药物自氧化降解中的普遍意义
- Maillard反应在药物制剂降解中的机理研究
- 辅料或辅料杂质引起的药物降解（甲醛、甲酸等）
- 开展符合ICH指导原则，基于药物降解化学设计合理的药物强降解研究
药物降解化学与开发指示稳定性 方法
药物降解化学对开发指示稳定性方法、提高药物稳定性的指导意义
- 开发指示稳定性方法的基本策略
- 药物HPLC 方法
- 原料药指示稳定性HPLC方法的开发策略与案例剖析
- 制剂指示稳定性HPLC方法的开发
开发适合QC实验室 的分析方法
流动相的选择：避免一些问题多的流动相，流动相pH的选定与被检测物的pKa
分析方法的验证与转移
分析方法的预验证与验证参数(Acceptance Criteria)的合理设置
创新药早期分析方法的开发、评估与验证策略
色谱分析中的鬼峰调查
- 直接进样与顶空进样
- 样品在预热或进样器中的热分解
基因毒性杂质 的研究、排查与控制
警示结构、基因毒性与基因毒杂质的化学结构/活性之间的相关性
申报中有关分析方法与杂质的申报策略以及各类答补难点探讨
适用对象
具有有机化学和分析化学基础，且有多年原料药 和制剂杂质研究及分析方法开发等相关工作经验的研发人员、药品监管部门的审评人员
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报名方式：
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法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保生产过程和产品质量符合残留溶剂的指导原则。 R&D（研发）：在药物研发阶段，合理选择和使用溶剂，确保后续生产符合规定。 Production（生产部门）：在生产过程中控制溶剂的使用，减少残留。 Analytical Lab（分析实验室）：进行残留溶剂的检测和分析，确保数据准确。 文件适用范围：
文件要点总结：
残留溶剂分类 ：根据风险评估，将残留溶剂分为三类，明确指出应避免使用的溶剂（Class 1）、应限制使用的溶剂（Class 2）和毒性潜力低的溶剂（Class 3）。
暴露限值建立方法 ：介绍了如何根据毒性数据建立残留溶剂的允许日暴露量（PDE），并提供了相关公式和计算方法。
分析程序 ：推荐使用气相色谱等色谱技术来测定残留溶剂，并强调方法验证应符合ICH指南。
残留溶剂报告水平 ：供应商应提供关于辅料或药物成分中残留溶剂的信息，包括可能存在的溶剂种类和含量。
残留溶剂限制 ：详细列出了应避免的溶剂（Class 1）和应限制的溶剂（Class 2）的具体种类和浓度限制，并提供了相应的PDE值。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） : 熟悉元素杂质的分类和安全评估原则，确保药物研发阶段符合PDE要求。质量保证（QA） : 监控元素杂质的风险评估过程和控制措施，确保产品质量符合标准。质量控制（QC） : 进行元素杂质的检测和分析，确保检测方法的准确性和可靠性。注册（Regulatory Affairs） : 理解法规要求，准备和提交相关的注册文件，确保产品注册合规。文件适用范围 本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟、印度等。
文件要点总结 元素杂质分类 ：根据毒性和在药品中出现的可能性，元素杂质被分为三类，每一类都有特定的考虑因素和控制策略。风险评估 ：提出了基于科学知识和原则的风险评估方法，包括识别潜在来源、评估特定元素杂质的存在，以及总结风险评估过程。控制措施 ：根据风险评估的结果，提出了控制元素杂质的不同方法，如修改生产工艺步骤、建立规格限制等。分析方法 ：强调使用适当的程序来确定元素杂质的水平，确保测试的特异性和准确性。产品生命周期管理 ：鼓励在产品生命周期的每个阶段使用基于科学和风险的方法，以持续改进产品质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责确保密封件的质量符合药品包装要求。 R&D（研发）：在药品研发阶段评估密封件与药品的相容性。 Production（生产）：了解密封件的生产工艺，确保生产过程符合规定。 Regulatory Affairs（注册）：掌握法规要求，负责药品与密封件相容性的注册申报。 文件适用范围：
要点总结：
密封件分类与用途 ：明确了橡胶类和热塑性弹性体密封件的分类、用途及制造过程。相容性风险分级 ：根据药品剂型、给药途径及与密封件的相互作用可能性进行风险分级。相容性研究要点 ：强调了药品与密封件相互作用的评估，包括密封件组分的法规符合性和质量标准。可提取物与浸出物研究 ：详细描述了提取介质选择、提取方式、检测方法及安全性评估。安全性评估方法 ：介绍了PDE法和SCT或QT法在浸出物安全性评估中的应用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保药品生产过程中的包装材料符合指导原则要求。 注册：在药品注册过程中，需参考本指导原则以确保申报材料的完整性和合规性。 研发：在药品研发阶段，应根据本指导原则选择合适的药用玻璃包装容器。 文件适用范围：
文件要点总结：
玻璃分类与特性 ：明确了硼硅玻璃和钠钙玻璃的分类，及其化学成分和生产工艺对相容性研究的影响。相互作用研究 ：强调了注射剂与玻璃包装容器可能发生的物理化学反应，以及对药品质量和安全性的潜在影响。相容性研究步骤 ：规定了从确定包装组件到安全性评估的六个关键步骤，确保系统性地进行相容性研究。模拟试验与分析方法 ：提出了模拟试验的目的、条件和分析方法，以及如何通过模拟试验预测玻璃容器的脱片可能性。安全性评估 ：要求对试验结果进行综合评估，以确定包装系统是否适用于药品，确保药品的安全性和质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：应深入理解原料药制备和结构确证的全过程，确保研发流程符合指导原则。质量保证（QA） ：必须熟悉原料药的质量控制要求，确保生产过程和产品质量符合规定。生产（Production） ：应掌握原料药的生产工艺，保证工艺的稳定和可行性。注册（Regulatory Affairs） ：需了解原料药的制备和结构确证要求，以符合注册申报的法规标准。文件适用范围 本文适用于化学药物原料药的制备和结构确证研究，包括新药、进口药和已有国家标准的药物。适用于化学全合成、半合成、微生物发酵及动植物提取的药物。发布机构为中国，企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 原料药制备研究要点 工艺全过程控制 ：强调了对工艺过程控制的重要性，确保生产工艺稳定、可行。起始原料和试剂要求 ：明确了对起始原料和试剂的质量要求，包括内控标准和杂质控制。结构确证研究要点 研究方案制订 ：根据不同药物的结构特点，制订合理的结构确证方案。测试样品要求 ：确保测试样品的纯度，以获得准确的结构信息。综合解析 ：通过综合不同测试方法的结果，全面分析药物的结构。其他要点 晶型研究 ：对于多晶型药物，进行晶型研究以确定药物的生物利用度和生物活性。特殊结构药物 ：针对含有金属离子、F、P等元素的药物，进行特殊结构的确证。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA（质量保证） ：应熟悉本指导原则，确保公司质量标准与指导原则相符。研发 ：在药物研发过程中，依据本指导原则进行质量研究和标准制定。注册 ：在药品注册过程中，参照本指导原则准备相关文件和资料。文件适用范围 本文适用于化学药品的质量标准建立，包括新药、进口药和已有国家标准的药品，主要针对原料药及制剂的各个研发阶段。
文件要点总结 质量研究与标准制定的规范化 强调了药物研发过程中质量研究和质量标准制定的重要性，以及阶段性和规范化过程的必要性。 方法学研究的重要性 明确了方法学研究在选择和验证试验方法中的核心作用，以及专属性、灵敏度和准确性的要求。 质量标准项目的确定 指出了质量标准项目应全面反映产品特性及质量变化，同时需考虑安全性、有效性和生产工艺的实际情况。 质量标准限度的科学确定 强调了限度确定应基于安全性、有效性，并考虑工业化生产规模产品与研究样品质量的一致性。 质量标准的持续修订 提出了随着研发进程、技术发展和数据积累，质量标准应不断修订和完善的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
QA（质量保证） 注册（药品注册） 研发（药物研发） 临床（临床研究） 工作建议 ：
QA：确保稳定性研究符合指导原则要求，监督稳定性试验的执行和数据审核。 注册：在药品注册文件中准确反映稳定性研究数据，确保注册资料的合规性。 研发：设计合理的稳定性试验方案，选择代表性样品，确保数据的科学性和准确性。 临床：在临床试验设计中考虑稳定性数据，确保试验用药的质量和安全性。 适用范围 ：
文件要点 ：
稳定性研究重要性 ：强调了稳定性研究对于确定药品处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期的重要性。试验设计要求 ：明确了稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验，并对试验设计提出了具体要求。样品代表性 ：规定了稳定性试验样品应具有代表性，注册稳定性试验应采用至少中试规模批次的样品。考察项目设置 ：提出了稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，包括物理、化学、生物学和微生物学特性。稳定性承诺 ：规定了在不同情况下，注册申报时对稳定性数据的承诺要求，以确保药品上市后的稳定性研究持续进行。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
实验室职责与布局： 明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。取样与留样管理： 规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。物料和产品检验： 强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。委托检验管理： 阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。质量标准建立： 详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
