首页 > 资讯 > Keytruda 乳腺癌新适应症审评简报，数据不足毒性大试验设计有问题

出自识林

2021-02-09

近日，美国 FDA 对默沙东（Merck & Co）用于治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的 PD-1 免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）补充申请提出了多方面的批评。

根据 FDA 公布的计划于 2 月 9 日召开的肿瘤药专家会的会前简报资料显示，默沙东正在寻求对 Keytruda适应症补充申请的加速批准：将免疫疗法作为新辅助性治疗与化疗联合使用，然后在手术后作为单药辅助治疗方法，用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）。适应症补充申请的证据基础是随机双盲安慰剂对照试验 KEYNOTE-522 试验的中期结果。简报资料共 68 页，可下载阅览。

FDA 认为这一适应症补充申请未准备好，但默沙东还是递交了申请。FDA 的这一态度也反映在给专家会设置的讨论议题上，FDA 提出的不是对适应症的可批准性进行投票，而是要求专家会对一个异乎寻常的问题进行表决：在支持批准的关键性研究 KEYNOTE-522 得出进一步分析数据之前，是否应推迟对该申请的管理决定。

FDA 在会前简报文件中重点介绍了该申请存在的五个关键问题：

首先 Keytruda 的新辅助使用在病理完全缓解方面的绝对改善很小，FDA 称之为“临床意义可疑”。

其次，该研究尚未在无事件生存率（event-free survival，EFS）的其它主要终点和总生存率（overall survival，OS）的次要终点上积累足够的数据，无法进行可靠的评估。

第三，FDA 认为试验的设计和结果“目前不支持”pembrolizumab 作为辅助治疗的作用。

第四，FDA 表示，Keytruda 从转移性三阴性乳腺癌中获得的数据不支持新辅助治疗中的临床获益，并指出，Keytruda 已经在 PD-L1 表达患者人群中获得了加速批准，而非该申请中的未选择人群。此外，仍然需要转移性背景下的临床获益数据。去年 11 月，FDA 已加速批准 Keytruda 与化疗联用，用于经FDA批准的检测确定肿瘤表达PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。

最后，FDA 表示，Keytruda 与增加的毒性有关，包括严重、不可逆和/或需要终身服药的免疫介导不良事件。FDA 认为，考虑到这些早期三阴性患者的当前获益，增加的毒性是不合理的。

默沙东认为，针对这种“高度侵袭性疾病”的新疗法的医疗需求尚未得到满足，理由是，患有这种乳腺癌的患者复发或死亡的风险很高。但安全性数据对于 FDA 来说问题尤为严重，因为尽管 FDA 与默沙东一致认为鉴于疾病复发的高风险，这一病症仍存在未得到满足的医疗需求，但是 FDA 认为许多癌症患者可以通过标准疗法治愈，因此增加毒性的治疗方法需要仔细权衡。FDA 表示，研究中试验组有 4 例死亡可能是由于免疫介导的不良事件引起的，超过了申办人确定的 2 例。FDA 承认，辅助阶段免疫介导的不良事件较少，但是这些毒性令人担忧，因为治疗方案的这一部分尚未对任何疗效终点显示出明显作用，因此该药“可能会增加风险而没有获益。”

FDA 表示，申请中还存在试验设计和分析问题，多年来 FDA 已将问题“重复传达”给申办人，并补充表示其最终“阻碍了”补充生物制品许可申请的申报。例如，FDA 在 2016 年告诉企业，其提出的将病理完全缓解（pCR）率提高 15% 的目标可能不足以预测长期结局的改善。研究的第三次中期分析显示，两个治疗组之间的 pCR 率差异为 7.5%。FDA 告知企业，“由于 pCR 和长期结局之间的关系存在不确定性，因此在新辅助治疗中使用该终点的批准门槛很高。”

简报文件中频繁引用 FDA 的指南来说明为什么 FDA 认为该药尚未达到针对该适应症的标准。例如，简报文件中讨论了 FDA 关于《病理学完全缓解作为终点指标用于支持高风险早期乳腺癌新辅助治疗加速审批》的指南，警告表示，如果单项试验使用 pCR 和 EFS 共同终点，试验或许可能检测出具有统计学意义但不具临床意义的 pCR 率差异，因为此类试验应主要基于 EFS。FDA 还指出，该指南未在其定义 EFS 中包括上次手术时有阳性区域的患者，但申办人将此类事件纳入了终点分析。

试验设计的另一问题是 EFS 和 OS 终点同时包含了新辅助和辅助治疗的获益，但 FDA 表示尚不清楚在两个时间点下是否都需要治疗，因为试验设计无法评估每种治疗阶段的贡献。简报文件还列出了为什么试验不符合 FDA 适应性设计指南中规定的标准：什么情况下使用中期分析来支持监管决策的有效性证据是足够的。【FDA 发布药品和生物制品临床适应性设计定稿指南 2020/05/19】

如果获批，将进一步扩大 Keytruda 作为世界上最热门药物之一的市场，该药已经获批用于对抗多种癌症。去年 Keytruda 创下了 144 亿美元的销售额，占默沙东总收入的 30%。根据非营利组织 Breastcancer.org 的数据，约10％至20％的乳腺癌是三阴性乳腺癌，与其它类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌被认为更具进展性，并且预后较差。研究表明，这种形式的乳腺癌更有可能扩散到乳房之外，而且在治疗后也会复发。在50岁以下的人群以及黑人女性和西裔女性中更容易诊断出三阴性乳腺癌。

鉴于 FDA 的审评意见，根据 Washington Analysis 投资者分析机构的 Ira Loss 的说法，专家会给出正面意见的可能性并不高，“FDA 认为，而我们认为 FDA 专家会将同意，需要从试验中获得更多数据才能做出明智的决定。”而另一 FDA 观察员、非营利智囊团国家卫生研究中心负责人 Diana Zuckerman 表示，“这是我见过的最负面的 FDA 评价之一。”

作者：识林-蓝杉
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。