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WHO 发布基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指南草案
出自识林
WHO 发布基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指南草案
2023-07-11
WHO 于 7 月 6 日发布了《基于生物药剂学分类系统的生物等效性试验豁免》 指南草案，提供支持原料药 （API）的生物药剂学分类以及成品制剂（FPP）基于生物药剂学分类系统 （BCS）的生物等效性研究 豁免。
指南草案更新了 WHO 于 2017 年发布的《仿制药：旨在建立可互换性的注册要求指南》 中有关基于 BCS 的生物等效性豁免要求的相关章节。该指南的更新是为了与 2019 年 11 月通过的 ICH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性试验豁免》 指南保持一致。
基于 BCS 的方法旨在减少体内生物等效性研究的需求（即，可以提供体内生物等效性的替代）。如果在体内的等效性假设可以通过令人满意的体外数据来证明是合理的，则体内生物等效性研究可以豁免。BCS 是一种基于 API 的水溶性和肠道渗透性 特征的科学方法。BCS将API分为以下四种BCS类别之一：I类：高溶解性，高渗透性；II类：低溶解性，高渗透性；III类：高溶解性，低渗透性；IV类：低溶解性，低渗透性。
基于 BCS 的生物等效性豁免仅适用于设计用于递送 API 至体循环的速释固体口服剂型 或混悬剂。WHO 指南草案中窄治疗指数 的成品制剂被排除在基于 BCS 的生物等效性豁免之外。基于 BCS 的生物等效性豁免适用于 API 表现出高溶解度 和高渗透性（BCS I类）或低渗透性（BCS III类）的成品制剂。
指南草案指出，如果待测药品和参照药品 中的 API 相同，则适用于生物等效性豁免 。如果待测药品与参照药品含有不同的盐，并且都属于 BCS I 类（高溶解性和高渗透性），则生物等效性豁免也适用。而如果待测药品含有参照药品不同的酯、醚、异构体、异构体混合物、配合物或衍生物时，生物等效性豁免不适用，因为这些差异可能导致不同的生物利用度 ，无法通过基于 BCS 的生物等效豁免概念中所用实验推断出来。当作为前药被吸收时，前药可被考虑使用基于 BCS 的生物等效豁免。
因此，WHO 总结指出，成品制剂有资格获得基于 BCS 的生物等效性豁免的前提是，其 API 满足关于溶解度和渗透性的标准（BCS I 类和 III 类），成品药是具有全身作用的速释口服剂型 ，且成品制剂与参照药品的剂型和规格相同。
为使成品药有资格获得基于 BCS 的生物等效性豁免，则应满足有关成品制剂辅料和体外溶出度的相关标准，WHO 在指南中详述了需要满足的标准。
在文件记录方面，WHO 指出申请人 应提供待测 API 和制剂的关键质量属性 以及参照药品的尽可能多的信息，包括但不限于多晶型 和对映异构体纯度；API 或成品制剂的生物利用度或生物等效性问题的相关信息，包括文献调查和申请人衍生研究。申请人应提供所有研究方案和报告，应根据现行监管指南和政策适当详细说明经验证的检验方法的信息。
最后，指南草案 附件 2 给出了关于辅料 差异评估的决策树，同时给出了适用基于 BCS 生物等效性豁免的辅料差异的一些示例。
指南草案目前正在征求意见阶段，预计将在今年 10 月份的 WHO 工作会议上讨论根据反馈意见更新后的版本。
识林-椒
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必读岗位及工作建议 QA : 确保公司的质量保证体系符合M9指南要求，监控产品质量。注册 : 在药品注册过程中，依据M9指南准备和提交生物等效性豁免的申请。研发 : 在药物开发阶段，根据生物药剂学分类系统设计药物，确保满足M9指南的生物等效性豁免条件。文件适用范围 本文适用于需要证明生物等效性的化学药和生物制品的固体口服速释剂型或悬浮剂，不包括具有狭窄治疗指数的药物和固定剂量组合(FDC)产品（除非所有组分均满足M9指南标准）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由ICH发布。
文件要点总结 生物等效性豁免原则 ：基于生物药剂学分类系统(BCS)，减少体内生物等效性研究的需求，通过体外数据支持体内性能的等效性。药物物质的生物药剂学分类 ：根据药物物质的水溶性和肠道渗透性特征，将药物分为四个BCS类别。生物等效性豁免的适用性 ：适用于BCS I类和III类药物，要求药物产品为口服速释剂型，且与参比制剂剂量形式和强度相同。辅料考量 ：评估辅料差异对药物吸收的影响，确保辅料差异不会影响药物物质的吸收特性。体外溶出度测试 ：为BCS I类和III类药物提供体外溶出度测试要求，确保测试产品和参比制剂的溶出行为相似。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解生物等效性研究设计，确保新产品开发符合指南要求。临床研究（Clinical） ：需掌握生物等效性临床试验的设计和执行标准，保证试验的科学性和合规性。质量管理（QA） ：必须熟悉附录中关于溶解度实验和生物等效性研究的指导原则，以确保产品质量。注册（Regulatory Affairs） ：应熟悉这些指南，以便在药品注册过程中准确应用。文件适用范围：
要点总结：
生物等效性研究设计 ：强调了生物等效性研究应采用随机、两周期、两序列、单剂量、交叉研究设计，以检测产品间差异并最小化非配方效应的变异性。特殊人群考量 ：对于高清除率或具有遗传多态性代谢酶的活性药物成分（API），在设计研究时应考虑进行基因表型分析。研究产品的选择 ：用于生物等效性研究的多源药品应与计划商业化的产品在组成和质量特性上完全相同。对照产品的选择 ：通常选择市场上的创新药品作为对照产品，以确保多源药品的质量和疗效。统计分析方法 ：推荐使用对数转换数据的方差分析（ANOVA），并基于两个单侧检验来确定生物等效性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：需了解生物药剂学分类系统（BCS）对活性药物成分（API）的分类及其对药品开发的影响。质量管理（QA） ：必须掌握BCS分类系统以确保产品质量符合WHO指南要求。注册（Regulatory Affairs） ：负责根据BCS指南准备和提交药品注册文件，确保注册资料的合规性。工作建议 研发（R&D） ：在药物开发阶段，应评估API的溶解度和渗透性，以确定其BCS分类，并据此设计药品配方。质量管理（QA） ：监督和确保所有相关产品符合BCS分类的质量和溶解度测试要求。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉BCS分类系统，准备相应的注册文件，包括但不限于溶解度、渗透性测试数据和体外溶出数据。适用范围 本文适用于需要根据生物药剂学分类系统（BCS）进行生物等效性研究豁免的化学药品和生物药品。适用于原料药、仿制药以及多来源药品的注册要求。发布机构为WHO，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 BCS分类系统更新 ：更新了WHO关于BCS分类系统的要求，以与ICH M9指南保持一致。生物等效性试验豁免 ：明确了基于BCS分类的生物等效性试验豁免的条件和要求。API的BCS分类 ：提供了API根据其水溶性和肠道渗透性进行BCS分类的详细指南。成品药的资格 ：详述了成品药（FPP）符合BCS分类系统豁免的条件，包括辅料、体外溶出测试等。文档和报告要求 ：强调了提交注册文件时所需的详细文档和报告格式。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。生产管理 ：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。设备要求 ：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。生产过程控制 ：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。物料管理 ：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
