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FDA 因生物等效性数据问题撤销两 ANDA
出自识林
2019-10-31
美国 FDA 于 10 月 28 日在《联邦公报》上发布了两份关于撤销简化新药申请（ANDA）批准的通告，原因是 FDA 对申请中所含生物等效性数据缺乏信心。FDA 表示，撤销拟议的依据是，“ANDA 持有人一再未能提交所需的数据来支持对 ANDA 生物等效性的发现。
撤销涉及生物等效性测试实验室中的问题。FDA 表示，“在 2010 年 5 月和 2010 年 12 月，FDA 对 Cetero Research 公司位于德克萨斯州休斯顿的场地所执行的生物等效性研究进行了全面检查。这些检查是 FDA 生物研究监测计划的一部分，该计划包括对研究进行评估的检查，以确认打算提交到 FDA 的数据在用作 FDA 批准和监管决定的基础方面是可靠的，并核实是否符合 FD&C 法案 505 节和 21 CFR 320 部分的生物利用度和生物等效性要求。对 Cetero Research 公司所执行的生物等效性研究的检查发现引发了人们对于 2005 年 4 月 1 日至 2010 年 6 月 15 日期间执行的用以支持药品申请的分析研究报告结果的有效性的重大关注”
这两份联邦公报通告概述了每个产品的问题历史，以及 FDA 采取的行动，其中包括 FDA 给企业的多次信函和通告，并因企业未能提供所需的其它数据支持申请的生物等效性，而最终降级了治疗等效性代码。两家公司均于 2011 年收到 FDA 的第一封信，到现在 FDA 做出撤销批准决定已经过去了八年多的时间。
这两份撤销决定通告内容很有意思，提供了有关 FDA 处理此类问题的内部视角，我们以其中一个为例来看看。
FDA 于 2007 年首次批准了 Cipla 公司在美国的子公司 InvaGen 公司的群多普利（trandolapril）片，但 ANDA 由合同研究组织 Cetero 开展的生物分析研究支持。而 FDA 于 2010 年对 Cetero 的检查发现其在 2005 年 4 月 1 日至 2010 年 6 月 15 日期间执行的生物研究结果有效性存在重大问题，而 InvaGen 公司的群多普利 ANDA 中的生物研究正是在这期间执行的。FDA 呼吁使用 Cetero 场地所产生的数据的申办人重做研究。
2011 年，FDA 致信 InvaGen 解释说明其需要执行新的生物等效性研究或重新测定该特定 ANDA 的原始生物等效性研究的样品，并于六个月内提交这些新数据。但 InvaGen 并没有回信。
2016 年 8 月，FDA 向 InvaGen 发出第二封信，要求 InvaGen 在 30 个日历日之内要么用所要求的生物等效性数据补充 ANDA，要么自愿寻求撤销 ANDA。InvaGen 于 一个月后给出回复，表示需要延长九个月来执行新研究并提交数据。
但在 2017 年 4 月，FDA 向 InvaGen 发出第三封信，拒绝了其延长九个月的要求，因为 InvaGen 已经有足够的时间提供所要求的数据。InvaGen 再次没有回复 FDA 的来信，两个月后，在 2017 年 6 月对《橙皮书》第 37 版的累积补充中，InvaGen 的群多普利片剂的 ANDA 被移至橙皮书停产部分。
FDA 表示，“在证明所涉仿制药与参照上市产品（RLD）之间具有生物等效性的信息缺乏的情况下，没有理由得出 FDA 关于支持 RLD 批准的安全性和有效性的结论可以用作支持仿制药批准的依据。”但 FDA 也指出，ANDA 持有人可以要求举行听证会。
FDA 另一撤销决定是关于 Watson 公司的盐酸羟考酮和布洛芬片，FDA 与其的通信过程与 InvaGen 类似，但 FDA 发给 Watson 的三封信均没有收到回复。沟通详情请阅览《联邦公报》通告。
作者：识林-椒
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参考资料
[1] InvaGen Pharmaceuticals, Inc.; Proposal To Withdraw Approval of an Abbreviated New Drug Application for Trandolapril Tablets; Opportunity for a Hearing. Federal Register.[pdf]
[2] Watson Laboratories, Inc.; Proposal To Withdraw Approval of an Abbreviated New Drug Application for Oxycodone Hydrochloride and Ibuprofen Tablets; Opportunity for a Hearing. Federal Register.[pdf]
[3] Bob Pollock. Notice of Opportunity for Hearing Proposal to Withdraw Two ANDAs Implicates Cetero BE studies.
[4] 483 of Cetero Research, Houston, TX. 2010/12/10
解读法规指南 适用岗位： - 必读岗位：注册（RA）、研发（R&D）、临床（Clin）、质量管理（QA）、药物警戒（PV）
- 工作建议：
- RA：确保注册文件符合320法规要求，准备相应的生物等效性数据。
- R&D：在药物开发阶段考虑生物利用度和生物等效性要求，设计符合规定的产品。
- Clin：设计临床试验以满足生物等效性评价标准。
- QA：监督GMP条件下的生物等效性样品的保留和管理。
- PV：监测和评估与生物等效性相关的药物安全问题。
适用范围： - 药品类型：化学药、生物制品、疫苗、中药等。
- 注册分类：创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。
- 发布机构：美国食品药品监督管理局（FDA）。
- 企业类别：Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
要点总结： - 生物等效性数据提交要求：强调在提交新药申请或仿制药申请时，必须包含生物利用度或生物等效性数据，或提供允许FDA豁免提交的相关信息。
- 生物等效性研究指南：明确了进行生物等效性研究的设计、实施和分析方法，包括单剂量和多剂量研究。
- 生物等效性豁免标准：规定了可以请求FDA豁免提交生物等效性数据的情况，包括某些药物产品生物等效性自证明显的情况。
- 生物等效性问题评估：提供了评估药物产品是否存在生物等效性问题的标准和证据，包括临床试验、生物利用度研究和药物动力学数据。
- 样品保留和管理：要求申请人或合同研究机构保留生物等效性研究中使用的测试样品和参考标准样品，并在FDA要求时提供。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位：- 必读岗位：注册专员（负责药品注册文件的准备与提交）、研发人员（涉及新药开发与研究）、临床研究协调员（负责临床试验的监管与协调）、QA（确保药品生产过程符合法规要求）、市场准入专员（涉及药品市场策略与准入）。
工作建议：- 注册专员：确保所有新药申请文件符合Sec. 355的要求，特别注意专利信息的提交与更新。
- 研发人员：在新药开发过程中，及时与注册部门沟通，确保研究数据支持药品安全性与有效性。
- 临床研究协调员：监督临床试验过程，确保数据的完整性和合规性，及时报告关键信息。
- QA：在药品生产和质量控制过程中，遵循Sec. 355的规定，确保产品质量。
- 市场准入专员：了解新药的市场准入要求，包括专利挑战和市场独占期等。
适用范围：本文适用于在美国进行注册的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA），企业类别包括Biotech、大型药企和跨国药企。 要点总结：- 新药申请批准的必要性：强调了新药上市前必须获得FDA的有效批准。
- 申请文件内容要求：明确了新药申请需包含的详细内容，如安全性、有效性研究报告，成分列表，制造过程描述等。
- 专利信息与挑战：规定了新药申请中专利信息的提交要求，以及对专利有效性或侵权的认证和通知程序。
- 批准流程与时间限制：详述了FDA审批新药申请的流程，包括审批时间限制和听证机会。
- 药品安全性与有效性的持续监管：强调了即使药品批准后，若发现新的安全性问题或缺乏实质性证据，FDA仍有权撤销批准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
