首页 > 资讯 > 【周末杂谈】CRL – 药品 GMP 监管的新热点

出自识林

2025-11-09

CRL与传统药品GMP监管概念OAI、WL和IA的一些异同

近年来，完全回应函（CRL，Complete Response Letter）渐渐成为美国FDA药品GMP监管的重要工具，引发药业的普遍关注。过去两个月里，药品生产质量领域两个最大的国际协会PDA和ISPE在分别召开的重要年度会议上，都重点讨论了CRL。

老总们往往只是将GMP挂在嘴上，这还算好的，但心中无不装着注册。花钱研发药，尤其是创新药，注册被拒批，花了冤枉钱心疼，吓跑投资人心揪。FDA当然知情，所以越来越多地借助CRL来引起老总们对GMP的重视。

CRL是FDA发给注册申报企业的回复信，详尽列出不能批准其注册申报的理由，多数是因为研发和GMP做的不到位。下图显示生物制剂（包括各种单抗药品）近年来因场地问题——也就是GMP问题——收到CRL的占比越来越高。

笔者将CRL与传统的GMP监管工具，包括：官方行动指示（OAI, Official Action Indicated），警告信（WL，Warning Letter）和进口禁令（IA，Import Alert）做了对比，希望能更准确的认知CRL在GMP监管方面的作用。现将所学简述如下。若有认知错误处，恳请读者指正。

• CRL是针对单个产品的，原则上不影响场地上生产的其它产品，这与IA相同，与OAI和WL不同，后者是针对场地的。

• 若场地是为多家企业生产药品的CMO或CDMO，问题就复杂了。因为CMO和CDMO通常要为客户企业保密，不能将一家企业发生的问题告知另一家。若是场地本身有GMP问题，那其它企业的产品也可能吃CRL。

• CRL发布的速度快，比WL快，后者需要与企业反复交流，平均在现场检查后3-7个月才发出。CRL是注册审评的一部分，受企业缴费制度约束，有些注册审评必须在6个月的期限内完成。现场检查往往在审评后期才做，此时期限所剩时间不多，所以CRL就得快发。

• IA的速度也快。按美国法律，FDA将企业列入进口禁令，无需确凿证据，只要“感觉”药品“有可能”危害公众健康就够了。

• CRL无需基于OAI，甚至无需基于可能的OAI分类（又称Potential OAI，或POAI）。没有OAI或POAI，说明FDA合规部门尚未确定场地有严重GMP问题。此时注册部门就签发基于场地问题的CRL，邪了。但据两位前任FDA合规办公室主任Howard Sklamberg（他还曾是FDA副局长）和Tom Cosgrove，这种邪乎事确有发生。

• CRL是发给注册申报企业的。WL是发给生产企业的。IA不是发给企业的，而是由FDA直接挂网，公告于社会的。CRL曾经是不公开的，WL和IA总是公开的。两个月前，FDA宣布今后将实时公布CRL，尽管没有明确定义什么是“实时”。

虽然有些跨国公司正在考虑将FDA实时公布CRL的做法告上法庭，但官司的前程难料。目前，业界谨慎的态度是，抓紧学习了解CRL，积极考虑各种应对措施。

识林-榆木疙瘩

识林^®版权所有，未经许可不得转载