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【识林主题词】新建：质量成熟度，缓释；修订：细胞治疗，CAR-T，中药材，等
出自识林
【识林主题词】新建：质量成熟度，缓释；修订：细胞治疗，CAR-T，中药材，等
2022-10-08
什么是识林主题词？
— 主题词是识林产出的知识，源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析，并从概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。
— 区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，目的是帮助识林企业用户系统学习，全面了解，深入领会，从而在日常工作运用中得心应手。
— 主题词有专人维护并不断更新，但最专业的正是识林用户。识林期待求知的用户，发现问题、提出建议，并评论反馈。若需学习新主题词，或有志于编撰识林主题词，欢迎联系我们。
新增主题词：
【质量管理成熟度 】 Quality Management Maturity, QMM
概述
质量管理成熟度(Quality Management Maturity, QMM)是药品生产商拥有一致、可靠和稳健的商业工艺以实现质量目标并促进持续改进时所达到的状态。FDA强调，质量量度 和质量管理成熟度不是一回事，质量量度是评估质量管理成熟度等级的一种度量，质量量度倡议会为QMM提供信息。如下图所示，质量管理成熟度需要由包括质量量度在内的多个支持因素构成。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等45+，包括：
【缓释 】 Sustained Release，SR
概述
缓释，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能明显增加患者的依从性 。缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用，药物的释放主要是“一级释放”过程。
概念辨析：
常规药物的释放为Immediate Rlease（速释），与其相对的释放为Modified Release（调释），即调节释放或改变释放。Modified Release可分为Delay Release（迟释/延迟释放 ）和Extended Release（延释）。Extended Release又包括了Sustained Release（缓释）, Controlled Release（控释 ）和Prolonged Release（长效）。
在国内外指南和文献中，对于缓释的英文没有严格统一，国内的指南和药典一般用Sustained Release表示缓释，也有部分用Extended Release表示；FDA指南中的Extended Release，大多翻译成缓控释或者缓释；EMA相关指南中用到的Prolonged Release与Extended Release是等效术语。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等25+，包括：
其他新建主题词：
【延迟释放 】Delayed Release，DR
【控释 】Controlled Release，CR
【乳化剂 】Emulsifier/Emulsifying agent
【软膏基质 】Ointment Base
【助悬剂 】Suspending Agent
【矫味剂 】Flavoring agent/Flavor
【包合剂 】inclusion agent
【消泡剂 】Defoamer
【保湿剂 】Humectant
【助滤剂 】Filter aid
【润湿剂 】Wetting Agent
【絮凝剂 】Flocculant
【反絮凝剂 】Deflocculant
修订主题词：
【细胞治疗 】
Cellular therapy products
主要修订内容：国内药监指南系统梳理，增加视频，警告信和资讯相关内容。
概述
细胞治疗产品（Cellular therapy products）：是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）
FDA：vaccines , and other types of both autologous and allogeneic cells for certain therapeutic indications, including hematopoetic stem cells and adult and embryonic stem cells.
EMA：Cell therapy consists of the administration to humans of autologous living cells (i.e., emanating from the patient himself), or allogeneic cells (therefore coming from another human being) or even xenogeneic cells (coming from an animal). To some extent, these selected cells may have been manipulated or processed to change their biological characteristics, prior to their administration. This definition includes the expansion and activation of autologous cell populations ex vivo (adoptive immunotherapy, for example) and the use of allogeneic or xenogeneic cells contained in microcapsules for protein drug replacement.
Cell therapy products have to be considered as medicinal products needing a marketing authorisation if they are industrially manufactured.
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等30+，包括：
【CAR-T 】 Chimeric antigen rerceptor T-cells，CAR-T
主要修订内容：国内药监指南系统梳理，增加视频，警告信和资讯相关内容。
概述
嵌合抗原受体（Chimeric antigen rerceptor，CAR）为融合蛋白，胞外区通常为scFv，胞内信号模块来源于T细胞信号蛋白。第1代CAR包含CD3ζ链，第2代CAR将CD3ζ与共刺激区融合（如4-1BB、CD28），第3代CAR将2个共刺激区连接在CD3ζ上。第4 代CAR，在共刺激分子结构的基础上增加转基因蛋白框，具有诱导分泌细胞因子或趋化因子的功能。
嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen rerceptor T-cell，CAR-T）是一种经过基因工程改造的T细胞，表达人造CAR而用于免疫治疗。CAR-T治疗的原理如图2所示，由病人血液采集单核细胞，随后将CAR基因转导并进行细胞的体外扩增。回输人体后，表达在T细胞上的嵌合抗原受体赋予T细胞识别肿瘤细胞特定抗原的能力，当CAR结合抗原后，激活CAR-T细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。目前，CAR-T 细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等30+，包括：
June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361‐1365. doi:10.1126/science.aar6711
Jensen, Trine I.; Axelgaard, Esben; Bak, Rasmus O. (June 2019). "Therapeutic gene editing in haematological disorders with CRISPR/Cas9". British
Journal of Haematology. 185 (5): 821–835. doi:10.1111/bjh.15851. ISSN 1365-2141. PMID 30864164 .
梅妮 李刚 陈一飞 上海药品审评核查中心 专家论坛 上海医药 2021年 第42卷 第13期 （7月上）
Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, Christopher Keir, Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy, Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, Volume 4, 2017, Pages 92-101
Adrian P. Gee, GMP CAR-T cell production, Best Practice & Research Clinical Haematology, Volume 31, Issue 2, 2018, Pages 126-134
Parker, Kevin R. et al. Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell, Volume 0, Issue 0
【中药材 】
概述
中药材指药用植物、动物的药用部分采收后经产地初加工形成的原料药材，其属于《药品管理法》 管理的范畴，中药材专业市场作为中药材交易的媒介场所，市场管理部门必须按照《药品管理法》的有关规定对市场严格管理。
对其名称的管理，可要求经营者将所经营的品种按药品管理法包装 、标签 的规定进行标注，如应注明名称、产地，饮片注明名称、规格和生产单位等项目，并严格按规定进行验收，对验收、发货进行记录，按其自身的记录进行认定其为饮片或药材。
《中华人民共和国药典》2020年版一部凡例 第十三条对中药饮片 的概念作了规定:“饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品”。仅从二者的概念来看，区别是较大的，一个是原料、一个是成品。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等10+，包括：
识林 - 实木
解读法规指南
适用岗位 ：
本文件为药企中负责药物释放动力学和临床评估的专业人员必读，包括但不限于研发(R&D)、临床研究(Clinical)、注册事务(Regulatory Affairs)、质量管理(QA)以及市场准入(Market Access)等岗位。 工作建议 ：
R&D：关注药物释放机制和动力学研究，确保新化学实体(NCE)的改良型释放剂型满足临床需求。 临床研究：设计适当的临床试验，评估改良型释放剂型的疗效和安全性。 注册事务：理解法规要求，准备和提交符合EMA指南的注册文件。 QA：确保研究和开发活动遵循相关法规和指南。 市场准入：了解改良型释放剂型的优势，为市场准入和产品定位提供支持。 适用范围 ：
本文适用于化学药的新化学实体(NCE)和改良型释放剂型，包括口服、肌肉/皮下注射和经皮给药系统。适用于在欧洲药品管理局(EMA)监管框架下的药品注册。 要点总结 ：
改良型释放剂型的必要性 ：强调了改良型释放剂型基于明确的临床需求，如改善患者依从性和/或安全性，并整合了生理、药效和药动的考量。
药动学研究要求 ：对于新化学实体的改良型释放剂型，要求进行全面的药动学数据包，包括评估食物效应、剂量比例性、吸收率和波动等因素。
临床研究设计 ：在某些情况下，如果药物的药动学/药效学关系明确，可能不需要临床研究，但通常需要额外的临床数据来证明改良型释放剂型的疗效和安全性。
生物等效性研究 ：对于已上市的具有不同释放速率的改良型释放剂型，需要进行生物等效性研究，并可能需要考虑食物、酒精等因素对药物释放的影响。
特殊情况考量 ：包括特殊人群（如老年人、儿童）、不同给药部位对血浆水平的影响、多相改良型释放产品和经皮给药系统的粘附性测试等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
工作建议：
QA：确保所有相关岗位了解质量量度数据的报告要求，并监督数据的准确性和及时性。 QC：负责收集和验证质量量度数据，包括批接受率、产品投诉率和无效OOS率。 生产：在生产过程中记录和报告所有相关的质量量度数据。 注册：了解FDA的质量量度数据要求，以确保注册文件的合规性。 研发：在产品开发阶段考虑质量量度的收集和报告，以支持后续的生产和质量保证活动。 适用范围：
要点总结：
质量量度数据报告： FDA鼓励自愿报告质量量度数据，以改进药品制造行业的合规性和持续改进。报告类型： 包括产品报告和场所报告，由产品报告机构和场所报告机构提交。质量量度指标： FDA计划计算的指标包括批接受率（LAR）、产品质量投诉率（PQCR）和无效OOS率（IOOSR）。数据提交和分析： FDA将分析提交的数据，以支持风险基础的检查计划和药品短缺的预测。公共报告和透明度： FDA计划公开报告参与自愿报告计划的企业的名单，以提高行业透明度。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：负责开发和评估IVIVC模型，确保药物释放特性与体内表现的关联。注册（Regulatory Affairs） ：负责提交包含IVIVC的NDA、ANDA或AADA文件，以及处理与监管机构的沟通。质量控制（QC） ：负责执行体外溶解测试，并根据IVIVC设定的质量标准进行产品放行。临床研究（Clinical） ：负责提供临床数据，支持IVIVC的建立和验证。工作建议：
研发（R&D） ：开发不同释放速率的制剂，获取体外溶解和体内血药浓度数据，使用适当的数学模型建立IVIVC。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉IVIVC的建立和应用，准备相应的注册文件，并与监管机构沟通。质量控制（QC） ：根据IVIVC设定的质量标准，执行体外溶解测试，确保产品质量。临床研究（Clinical） ：进行生物等效性研究，提供数据支持IVIVC的建立和预测能力评估。适用范围：
要点总结：
IVIVC分类： 明确了A、B、C级IVIVC的定义和应用，强调了A级IVIVC的预测价值。IVIVC开发与评估： 强调了使用两种或以上不同释放速率的制剂进行IVIVC模型的建立和预测能力的评估。生物等效性豁免（Biowaivers）： 详细规定了使用IVIVC进行生物等效性豁免的条件，包括不同治疗指数药物的特定要求。溶出度规格设定： 提供了在有或没有IVIVC情况下设定溶出度规格的指导，强调了IVIVC在提高溶出度规格科学性方面的作用。IVIVC的应用： 讨论了IVIVC在药物研发、生产变更和质量控制中的应用，强调了其在减少体内生物等效性研究中的价值。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有操作符合GMP要求，进行定期审查和风险评估。 生产：遵守生产操作规程，确保产品质量和安全。 研发：在产品开发阶段考虑GMP要求，确保顺利过渡到商业化生产。 注册：了解GMP要求，确保注册文件和申报材料的准确性。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量体系建立 ：强调建立全面的质量体系，包括GMP和风险管理，确保CTGTP的质量和适用性。风险管理 ：采用基于风险的方法，允许生产过程的灵活性，适应知识增长和产品开发阶段的变化。人员培训与资质 ：确保所有参与生产的人员具备适当的资质和实践经验，关键人员需明确责任和角色。生产和质量控制 ：生产操作应遵循明确定义的程序，质量控制应独立于生产，确保产品质量。文件记录和追溯性 ：所有相关活动均应有详细记录，确保产品和原料的可追溯性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应熟悉本规范中关于中药材生产全过程的质量管理要求，确保企业生产活动符合规范。 研发：在中药材的种植、养殖、采收等环节，需遵循本规范，确保研发活动的质量控制。 生产：应根据本规范制定具体的生产技术规程，确保生产过程的规范化。 市场：了解本规范中关于中药材质量标准的要求，以确保市场推广的产品符合规定。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系建设 ：强调企业应建立完善的质量管理体系，包括关键环节的风险评估和控制措施。生产全过程管理 ：明确了从基地选址、种子种苗选择、种植养殖、采收加工到包装储运的全过程管理要求。人员与培训 ：规定了企业负责人和关键岗位人员资质要求，以及人员培训和健康管理制度。环境与设施要求 ：对生产基地的选址、环境条件、设施设备等提出了具体要求。质量追溯与内审 ：鼓励建立质量追溯体系，定期进行内审和风险评估，确保持续合规。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位 ：
RA（注册）：负责药品注册流程和文件准备，需了解集中审批程序和互认程序的要求。 QA（质量管理）：需确保产品质量、安全性和效力符合集中审批和互认程序的标准。 R&D（研发）：在开发生物技术衍生产品时，需了解相关的法规要求。 工作建议 ：
RA：确保所有注册文件符合集中审批程序的要求，特别是在生物技术产品和高技术产品方面。 QA：监控产品质量，确保在集中审批和互认程序中提交的数据准确无误。 R&D：在产品开发初期就考虑法规要求，以确保顺利通过审批程序。 适用范围 ：
要点总结 ：
集中审批程序的强制性 ：对于Part A附录中提到的生物技术衍生产品，必须使用集中审批程序。集中审批程序的自愿性 ：对于Part B附录中提到的高技术产品和含有新活性物质的产品，集中审批程序是可选的。基因治疗产品的定义 ：包括用于基因治疗的系统，如病毒载体和非病毒载体。细胞治疗产品 ：包括自体、同种异体或异种细胞，这些细胞可能在给药前经过操作或处理。互认程序 ：旨在避免重复评估，确保成员国之间的国家市场授权的协调一致。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：必读。需关注儿童药物的剂型设计、质量标准和生物药剂学分类系统。注册（Reg） ：必读。需了解不同国家对儿童药物的注册要求和指南。质量保证（QA） ：必读。需确保儿童药物的生产和质量控制符合WHO指南。市场（Marketing） ：参考。需了解儿童药物的市场定位和需求。工作建议：
研发（R&D） ：考虑儿童的生理特点和剂量需求，设计合适的剂型。 评估API的生物药剂学特性，选择合适的剂型和给药途径。 注册（Reg） ：根据WHO指南准备注册文件，确保符合儿童药物的注册要求。 关注不同国家的儿童药物注册政策，为全球注册策略提供支持。 质量保证（QA） ：监督儿童药物的生产过程，确保符合WHO的质量标准。 审核和更新SOPs，以符合儿童药物的特殊要求。 市场（Marketing） ：根据儿童药物的特点和指南，制定市场推广策略。 与医疗保健专业人员合作，提高儿童药物的可及性和使用。 适用范围：
文件要点：
儿童药物剂型设计： 强调了儿童药物剂型设计的考虑因素，包括方便可靠给药、可接受性和口感、最小剂量频率和最终用户需求。特定剂型考虑： 特别提到了灵活固体剂型、口服药物、严重疾病药物和直肠制剂。配方设计： 强调了儿童药物配方设计中的质量、生物药剂学分类系统、辅料、着色剂、防腐剂、甜味剂、口感掩盖和溶解度增强剂。口服给药： 讨论了口服液体制剂、通过喂养管给药和口服固体剂型。直肠给药： 包括了栓剂和直肠液体（灌肠剂）。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA：确保药品生产与《中国药典》标准一致。 注册：了解药典要求，以符合药品注册标准。 研发：遵循药典指导原则，进行药品开发。 生产：按照药典规定的方法和限度进行生产。 工作建议：
QA：定期审查生产流程，确保符合药典要求。 注册：在药品注册文件中明确引用药典标准。 研发：在药品开发过程中，将药典标准作为重要参考。 生产：培训员工，确保他们理解并执行药典规定。 适用范围：
要点总结：
药典构成 ：《中国药典》由凡例、通用技术要求和品种正文构成，确保药品质量符合规定。标准效力 ：药典标准具有强制性，一旦颁布，旧版标准即停止使用。GMP要求 ：品种正文的规定适用于符合GMP的产品，违反GMP的产品即使符合药典标准也视为不符合规定。检验方法 ：所有品种应按规定方法检验，其他方法需验证并比对，以药典规定为准。对照品管理 ：对照品、对照药材等用于标准物质的鉴别、检查、含量测定，应有使用说明书并进行技术审定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：深入理解基因治疗制品的构建、制备和生产工艺，确保研发流程符合指导原则。质量管理（QA） ：掌握基因治疗制品的质量控制要点，监督生产过程和产品质量。临床研究（Clinical） ：熟悉临床试验方案要求，确保临床研究的合规性和安全性。注册（Regulatory Affairs） ：了解基因治疗制品的注册要求，准备和提交相关材料。文件适用范围：
文件要点总结：
基因治疗制品构建 ：强调了目的基因、载体和基因导入系统的构建要求，包括专利查询和基因鉴定。细胞库和工程菌库管理 ：明确了细胞库和工程菌库的建立、检定和质量控制标准。生产工艺和质量控制 ：提出了基因治疗制品的GMP生产条件、详细的制备工艺和过程控制要求。安全性和有效性评估 ：要求提供基因治疗制品的安全性和有效性试验资料，包括体外和体内试验。临床试验和伦理考虑 ：规定了基因治疗临床试验方案的要求，强调了伦理学原则和病人权益保护。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 药品监督管理部门 ：全面理解法规要求，执行监督管理职责。药品上市许可持有人 ：确保药品全生命周期的合规性。药品生产企业 ：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。药品经营企业 ：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。医疗机构 ：合理用药，保障患者用药安全。研发部门 ：遵循药物研发规范，促进新药创新。工作建议 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。 文件适用范围 本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。
文件要点总结 药品研制和注册管理 ：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。药品生产质量管理 ：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。药品经营和使用监管 ：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。药品上市后监管 ：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。法律责任 ：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：深入理解口服缓释制剂的药学研究技术，指导制剂开发。质量保证（QA） ：掌握释放度研究和质量标准制定，确保产品质量合规。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉指导原则，准备药品注册申报资料。生产（Production） ：了解制备技术与工艺研究，优化生产流程。工作建议：
研发 ：依据指导原则，设计合理的口服缓释制剂处方，进行体外释放度研究。QA ：根据指导原则，建立和完善释放度检查方法，监控产品质量。注册 ：确保注册资料中包含符合指导原则要求的药学研究数据和信息。生产 ：遵循指导原则，优化口服缓释制剂的生产工艺，保证批间一致性。文件适用范围：
要点总结：
缓释制剂特性 ：强调了口服缓释制剂通过控制药物释放速度，降低血药浓度波动，延长作用时间，减少用药次数，提高依从性。制剂技术选择 ：明确了膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术等常用缓释制剂制备技术的选择依据。释放度研究原则 ：规定了释放度研究的总体考虑、技术要求，以及质量标准中释放度检查方法的建立。处方与工艺研究 ：提出了处方筛选和优化的指标，强调了体内试验结果的重要性，并讨论了工艺设计和放大的要点。质量与稳定性研究 ：强调了质量研究项目、质量标准制定以及稳定性研究的重要性和方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
研发（R&D） ：应密切关注药学研究、非临床研究和临床研究的具体要求，确保研发流程符合指导原则。质量管理（QA） ：需建立和维护与细胞治疗产品相关的质量控制和风险管理体系。注册（Regulatory Affairs） ：负责解读本指导原则，准备和提交符合要求的注册文件。临床研究（Clinical Research） ：设计临床试验方案时，应考虑受试者保护、药效学、药代动力学、剂量探索、临床有效性和安全性。文件适用范围：
要点总结：
风险控制 ：强调了细胞治疗产品风险控制的重要性，包括风险评估和管理方案的制定。药学研究 ：明确了生产用材料、制备工艺、质量研究与控制、稳定性研究以及容器和密闭系统的具体技术要求。非临床研究 ：提出了药效学、药代动力学、安全性评价等非临床研究的指导原则。临床研究 ：包括受试者保护、药效学、药代动力学、剂量探索、临床有效性和安全性评价的要点。风险管理方案 ：强调了风险管理的重要性，包括长期监测和随访。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
