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【识林翻译】PICS系列指南，FDA生产检查和批准前检查手册，亚硝胺，强降解，分析方法与分析程序辨析，等
出自识林
【识林翻译】PICS系列指南，FDA生产检查和批准前检查手册，亚硝胺，强降解，分析方法与分析程序辨析，等
2022-10-08
识林里，中外法规指南浩如烟海。识林用户的第一步，往往是从本职工作出发，检索、阅读和使用。即使没有出口业务的用户，也可开展系统性学习，遍读各国法规，形成对重要知识点的深度认知。为帮助用户跨越语言关，加深理解，识林翻译团队（也包括向导）将努力为识林企业用户提供法规指南翻译，并尽我们所能确保质量。 专业水平所限，差错难免，也希望企业用户在阅读学习的同时，在页面评论区提问、纠偏，还可联系我们提出法规翻译需求。
此外，识林还推出“双语”和“机翻” 功能，重点法规均第一时间提供机翻版本，并提供中英文对照双语页面。
重点关注
PIC/S PI 054-1 关于如何评估和证明药品质量体系在基于风险的变更管理方面的有效性建议
本文提供了实用性指导，帮助GMP检查员评估企业药品质量体系（PQS） 在基于风险的变更管理 方面的有效性。其涵盖了变更管理流程中的所有相关步骤 - 变更 提议、变更评估、变更计划和实施、变更审核和有效性检查。本文对以上每个步骤均指出了使得PQS在该方面有效的考虑点。
注：这些考虑点与变更管理过程中已经普遍适用的考虑点相一致；未引入任何新的GMP 要求。
有助于GMP检查员的其他变更管理相关的指南见PIC/S Aide Memoire on QRM Implementation。
FDA CPGM 7356.002 药品生产检查
监管事务办公室（ORA）部门在ORA规定时限内完成现场检查报告(EIR)，其中包括与现场管理指令（FMD）86和FDA关于药品质量的政策（包括本合规项目）相一致的检查结果分类。ORA部门在检查结束后的45个日历日内通过特定模块（eNSpect或合规管理系统（CMS））以电子方式提交检查文件给ORA和药品审评和研究中心（CDER）。
ORA部门应尽快按照检查操作手册（IOM）将重大检查问题报告入 eNSpect。对于因未能遵守CGMP 要求而初步划分为官方行动指示（OAI）的检查，请通过CMS将检查结果分类的书面分析和电子文件提交给CDER合规办公室（OC）、生产质量办公室（OMQ）进行评估。
FDA CPGM 7346.832 批准前检查
1.监管事务办公室（ORA）的地区办公室/部门应使用本合规项目修订版（7346.832—批准前检查）对生产设施进行批准前检查（PAI） ，以支持未决药品申请。
2.根据本合规项目，ORA批准前项目经理（PAM）负责报告检查结果。ORA医疗产品和烟草运营办公室（OMPTO）下属的药品质量运营办公室保留ORA PAM清单（包括后备PAM），该清单刊登在调查活动手册（IOM）的蓝页中。
3.当PAI涵盖范围和其他检查项目涵盖范围并行或扩大到包括其他检查项目时（如，合规项目7356.002药品生产检查），检查和报告遵守适当的合规项目。
4.尽管本合规项目（7346.832）不适用于生物制品 许可申请的许可前检查（PLI）或PAI，但本合规项目包含生物制品PLI和PAI的报告要求。
5.有关（a）正电子发射断层扫描（PET） 药品的现行药品生产质量管理规范（CGMP） 标准，参见21 CFR第212部分 和合规项目7356.002P - 正电子发射断层扫描（PET） CGMP药品工艺和批准前检查/调查；（b）成品制剂的CGMP，参见21 CFR第210部分 和第211 部分；（c）原料药（API） 的CGMP，一般可参考ICH Q7 原料药的药品生产质量管理规范指南；以及（d）根据合规项目7356.002A标识为无菌API的CGMP，参见21 CFR第210部分 和第211部分 。
6.如果有必要进行检查以支持研究用新药（IND） ，包括治疗性IND，将启动有因检查任务。
FDA 指南定稿 人用药中亚硝胺杂质的控制
本指南向API和成品药生产商推荐了，用于检测和预防药品中亚硝胺杂质含量超过可接受水平而应采取的步骤。本指南还描述了可能引入亚硝胺 杂质 的情形。最近在血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、雷尼替丁、尼扎替丁、和二甲双胍等药物中意外发现亚硝胺杂质（可能是人类致癌物）。该系列事件已明确表明：需要对所有可能存在亚硝胺风险的药品制定风险评估策略。本文件对2020年9月发布的同名指南进行了修订。本次修订将初始风险评估的时限延长至2021年3月31日（即，指南首次发布后的7个月内）。
因为在几类药品中发现亚硝胺，所以FDA和其他国际监管机构对受影响的API和成品药中的这些杂质进行了详细分析。根据FDA目前见解，本指南讨论了亚硝胺形成的潜在根本原因，并建议API和成品药生产商应（1）对其已批准或已上市的产品和待批准申请的产品进行风险评估，以及（2）采取适当措施减少或防止API和成品药中出现亚硝胺。
FDA 审评员撰文：仿制药中强制降解研究的科学考量
作者概述了与ANDA递交相关的强制降解研究几个方面的科学考量。
强制降解是“强力破坏试验”和“目的性降解”的同义词。“目的性降解”是预测原料药或成品药稳定性 的有用工具，而稳定性对纯度、效价和安全性均有影响。因此，必须了解原料药 在各种破坏条件下的杂质分布和表现。另外，强制降解在质量源于设计（QbD） 模式下的分析方法开发、质量标准设定和配方设计中也发挥着重要作用。强制降解的试验类型取决于所涉及的各种原料药 的性质及其所包含的制剂类型（例如，固体口服剂 、冻干粉剂和液体制剂）。
ICH Q1B 指南为光稳定性的强制降解试验提供了指导；但是，除此之外，ICH的稳定性指南和方法验证指南均没有对强制降解研究提供更多建议（2）。关于氧化和水解研究（条件）的详细信息也很有限。Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients中原料药专论提供了各种原料药在不同破坏条件下的信息。
USP 辨析“分析方法”和“分析程序”的区别
本文编译自USP发布的启动文件（stimuli articles）“Distinguishing the Analytical Method from the Analytical Procedure to Support the USP Analytical Procedure Life Cycle Paradigm”，拟对术语“分析方法 ”（analytical method）和“分析程序”(analytical procedure）进行区分，突出分析方法开发与分析程序开发的不同要素，并特别考虑可报告值（reportable value）和程序设计在管理不确定度（uncertainty）中的作用。
本文将概述可用于表示确保测量质量的科学合理策略的术语和概念，更广泛地说，确保测量（measurement）结果支持科学和质量决策。为此，将通过案例区分这两个概念，即分析方法和分析程序，以识别和关注那些可能降低风险的做法，此类风险存在于使用可报告值或一般研究结果进行决策。本文还将扩展测量不确定度的概念，包括与制药行业中一系列测量用途相关的不确定度。统计设计的使用被证明是对不确定度管理方面的实验室科学补充。此外，还将讨论关于验证的期望和监管指南的影响。最后对本文中提出的概念的优点和结果进行回顾，并提出了解决方案，促进其实践。
其他重点翻译
PIC/S GMP 附录16：关于质量受权人和批放行
PIC/S GMP 附录19：对照样品和留样
PIC/S PI 014-3 关于无菌加工和无菌检查用隔离器的建议
PIC/S PI 006-3 验证主计划：安装和运行确认非无菌工艺验证清洁验证
FDA 警告信 墨西哥 Glicerinas Industriales, S.A. de C.V.
FDA 警告信 美国 Generitech Corporation
FDA 警告信 美国 Accu Bio-Chem Laboratories
FDA 警告信 美国 Vi-Jon, LLC
FDA 警告信 美国 Clinical Resolution Laboratory Inc.
FDA 警告信 中国 浙江天宇药业有限公司
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岗位必读指南：
QA（质量保证）：确保生产过程符合cGMP规定，保障药品质量与安全。 生产：遵循cGMP标准进行药品生产、加工、包装或储存。 QC（质量控制）：进行药品质量检测，确保符合规定标准。 适用范围：
要点总结：
cGMP规定的地位 ：强调了cGMP规定是确保药品符合安全、身份、强度、质量和纯度要求的最低标准。合规性与监管行动 ：不遵守cGMP规定的药品将被视为掺假，相关责任人将面临监管行动。HCT/Ps的额外要求 ：对于HCT/Ps，除了cGMP规定外，还需遵守特定的捐赠者资格和适用的当前良好组织实践程序。适用性与冲突解决 ：cGMP规定与其他相关法规相互补充，如有冲突，特定适用于药品的法规优先。临床研究药品的豁免与合规 ：I期临床研究药品生产可豁免部分cGMP规定，但进入II期或III期临床研究或合法上市后，必须符合cGMP。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：必须熟悉21 CFR 212的所有要求，确保PET药品生产过程符合cGMP。 生产部门：需遵循Sec. 212.50中规定的生产和过程控制要求。 实验室测试人员：应按照Sec. 212.60和Sec. 212.61进行实验室控制和稳定性测试。 注册部门：了解法规要求，确保注册文件符合FDA标准。 文件适用范围：
文件要点总结：
术语定义 ：明确了PET药品相关术语和定义，如活性药物成分、批号、主生产和控制记录等。cGMP要求 ：强调PET药品生产必须遵守的最小cGMP要求，确保药品安全性和质量特性。质量保证体系 ：要求建立质量保证体系，涵盖生产操作监督、材料审查、规格和流程批准、生产记录审查等。生产和过程控制 ：规定了生产和过程控制的具体要求，包括书面控制程序、主生产和控制记录、批生产记录等。实验室控制 ：要求实验室测试必须有书面程序、适当的标准和方法，以及完整的测试记录。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
本文件为“批准前检查”（Preapproval Inspections）相关指南，以下岗位必读：QA（Quality Assurance）：确保检查流程符合GMP要求。 注册（Regulatory Affairs）：理解检查要求，准备相应文件。 研发（Research & Development）：了解生产过程和控制策略的合规性。 生产（Production）：确保生产操作符合批准前检查标准。 工作建议 ：
QA：审查检查流程，确保符合最新法规要求，提出改进措施。 注册：熟悉检查要点，准备申报资料，与监管机构沟通。 研发：根据检查要点优化产品研发流程，确保数据可靠性。 生产：按照GMP要求执行生产操作，准备相关记录备查。 适用范围 ：
本文适用于人用药品行业，包括化学药、生物制品、疫苗等，特别强调了正电子发射断层扫描（PET）药品和原料药（API）的批准前检查。适用于美国FDA监管框架下的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结 ：
检查流程更新 ：强调了对批准前检查流程的更新，包括ICH Q10和Q12的整合，亚硝胺杂质控制，以及评估设施的替代工具。
数据报告要求 ：明确了人用药品行业代码，以及与NDA和ANDA相关的特定检查代码，确保数据的准确报告。
检查结果沟通 ：规定了检查结果的沟通流程，包括FDA 483表格的回复和EIR的完成。
监管/行政策略 ：提出了监管建议，包括批准或暂不批准的建议标准。
样品相关报告要求 ：强调了样品收集和分析的重要性，以及实验室结果的记录和报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
API生产商：必读。建议审查合成路线，优化生产工艺，减少亚硝胺形成风险。 成品药生产商：必读。建议进行风险评估，与API生产商合作，确保成品药质量。 QA：必读。建议监控亚硝胺杂质水平，确保符合AI限度。 注册部门：必读。建议了解变更报告要求，确保合规性。 研发部门：参考。建议在药物开发阶段考虑亚硝胺杂质控制。 适用范围 ：
药品类型：化学药。 注册分类：涵盖已批准、已上市及待批准申请的药品。 发布机构：美国FDA。 企业类别：涉及API和成品药生产的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结 ：
亚硝胺风险评估 ：强调对所有化学合成API及含有这些API的成品药进行风险评估。可接受摄入量限度 ：明确了NDMA、NDEA等亚硝胺杂质的AI限度，并要求生产商据此设定限度。生产工艺控制 ：特别指出需要优化和控制条件以减少亚硝胺形成，如反应条件、pH值和添加顺序。供应链管理 ：强调了对供应链的审查和监控，以防止外购物料引入亚硝胺杂质。变更报告与监管沟通 ：规定了向FDA报告变更的流程，包括风险评估、确认性检测和提交所需变更的建议时限。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南
QA：负责确保产品质量符合光稳定性测试要求。 研发：进行新药物质和产品的光稳定性测试，以评估光对药物的影响。 注册：在药品注册申请中包含光稳定性测试信息。 文件适用范围
本文适用于新分子实体及其相关药物产品的光稳定性测试，包括化学药品和生物制品。适用于欧盟、日本和美国监管机构，主要针对大型药企和Biotech公司。
文件要点总结
光稳定性测试重要性 ：强调光测试是压力测试的一部分，用于评估药物在光照条件下的稳定性。样品呈现 ：建议对样品进行适当的物理状态考虑，以最小化光照测试中可能发生的物理变化。分析方法 ：样品在光照暴露后应使用适合的分析方法检测物理性质变化和降解产物。结果判断 ：通过强制降解研究和确认性研究，确定是否需要特殊的制造、配方或包装措施，以及是否需要光阻隔包装或特殊标签。测试条件 ：样品应暴露在特定的光照条件下，以确保获得足够的光暴露量，包括总光照量和近紫外线能量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。生产管理 ：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。设备要求 ：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。生产过程控制 ：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。物料管理 ：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
