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【识林新翻译】FDA 肿瘤药剂量探索，无菌包装变更，生似药变更，BE 数据可靠性，EMA 快速警报，APIC 审计指南，等
出自识林
【识林新翻译】FDA 肿瘤药剂量探索，无菌包装变更，生似药变更，BE 数据可靠性，EMA 快速警报，APIC 审计指南，等
2024-09-14
中外法规指南浩如烟海，为帮助用户跨越语言关，加深理解，识林将努力为识林企业用户提供法规指南翻译，并尽我们所能确保质量。 专业水平所限，差错难免，也希望企业用户在阅读学习的同时，在页面评论区提问、纠偏，企业用户还可联系我们提出法规翻译需求。
此外，识林还推出“双语”和“机翻” 功能，对于英文法规指南和文献，均第一时间提供基于识林术语库和语料的机翻版本，并提供双语页面。这意味着，除了人工精翻的重点文件之外，新发布的所有英文页面都将得到机翻。
*注：识林翻译通常仅提供给企业用户。
重点关注：
Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases
优化用于治疗肿瘤的人用处方药和生物制品的剂量
FDA | 2024-08
本指南旨在帮助治疗肿瘤病的人用处方药或生物制品 的申办者在临床开发期间以及提交新适应症 和用途申请之前确定一个或多个优化剂量方案。在确定优化剂量方案时，应结合ICH E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration （1994年11月）一并阅读本指南。相关主题的更多信息，请参见：
本指南没有专门针对放射性药物 、细胞 和基因治疗 产品、溶瘤病毒 、微生物疗法或癌症疫苗 提供剂量方案优化建议。但是，所概述的一些建议可能适用于这些疗法；也没有专门针对儿科药物（儿科药物开发有独特的考虑）；但是，所概述的一些建议可能适用于儿科患者的剂量方案优化；同时也未涉及首次人体试验起始剂量的选择。
Container Closure System and Component Changes: Glass Vials and Stoppers
容器密封系统和组件变更：玻璃瓶和胶塞
FDA | 2024-07
FDA 发布本指南旨在整理众多FDA指南文件中有关批准后变更 申报的适当报告类别和内容的建议。 本指南针对已获批肠外给药无菌药品 （包括生物制品）的容器 密封系统（CCS）组件（由玻璃瓶和胶塞 组成）的常见变更，向已获批新药申请 （NDA）、生物制品许可申请 （BLA）和简化新药申请 （ANDA）的持有人传达了有关报告和实施这些变更的建议。本指南还讨论了申请持有人获取FDA反馈的途径。此外，本指南还讨论了有助于玻璃瓶+胶塞式CCS的变更实施的基于风险的工具。本指南不适用于非玻璃瓶+胶塞类型的CCS。
Postapproval Manufacturing Changes to Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products Questions and Answers
生物类似药和可互换生物类似药的批准后生产变更 - 问答
FDA | 2024-07
本指南针对申请人和其它利益相关方（在本指南中统称为申请人）就已获许可的生物类似药和已获许可的可互换生物类似药 的批准后生产变更（本指南中称为生产变更）提出的常见问题，提供了答案。本Q＆A指南旨在告知潜在申请人 和当前申请人，应提供何种性质和类型的信息以支持不同报告类别的已获许可生物类似药和已获许可可互换生物类似药的生产变更。
根据§ 601.12 (21 CFR 601.12) ，对已获批生物制品许可申请（BLA）中确定的产品、生产工艺、质量控制 、设备 、设施 或负责人的任何变更，申请人都必须通知FDA。在分销经变更的产品之前，申请人必须评估变更的影响，并通过适当的验证和/或其它临床和/或非临床的实验室研究证明变更对产品的鉴别、规格、质量、纯度或效力（即产品质量）没有不利影响（这些因素可能涉及产品的安全性或有效性）。此外，申请人必须将对已获批BLA中确定的标签 的任何变更通知FDA。
本指南适用于依据公共卫生服务法案（PHS法案）第351(k)节（42 U.S.C. 262(k)） 获许可的产品（被确定为与FDA许可的参照生物制品生物类似或可互换）的生产变更。
Data Integrity for In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies
体内生物利用度和生物等效性研究的数据可靠性
FDA | 2024-04 | 双语版
本指南的目的是为申请人 和检验场地管理层提供建议，以实现和维护数据可靠性 ，适用于为支持研究性新药申请 （IND）、新药申请 （NDA）和简化新药申请 （ANDA）而提交的生物利用度 （BA）和生物等效性 （BE）研究的临床和生物分析部分，和支持CDER监管的生物制品许可申请（BLA）以及这些申请的增补和补充申请的临床药理学 研究的生物分析 部分。此外，本指南中的建议适用于非临床研究的生物分析部分。FDA还鼓励申请人和检验场地在进行其它研究（包括体外研究、药理学 和毒理学 研究）时考虑这些建议。
FDA期望提交给FDA的所有数据都是准确、完整和可信赖的，并期望申请人和检验场地在产品或生物治疗药物的整个数据生命周期 中实现和维护数据可靠性（见第II节 - 背景）。本指南就（1）申请人、（2）检验场地管理层以及（3）质量管理体系 的实施和管理提出了实现和维护数据可靠性的建议。
本指南并不包括申请人和检验场地管理层为实现和维护数据可靠性而应采用的所有最佳实践的综合清单。每个申请人都有责任实现并维护其研究的数据可靠性，包括确定和实施最有效和最高效的基于风险的控制措施。FDA鼓励申请人和检验场地管理层仔细阅读FDA法规和所有适用的行业指南，以了解FDA目前对某一主题的看法。
Management of rapid alerts arising from quality defects risk assessment
质量缺陷风险评估产生的快速警报的管理
EMA | 2024-08-01 | 双语版
法令2017/1572 欧盟委员会授权法规2017/1569第14条 （对于临床研究用人用药品）或法令91/412/EEC 法令2001/83/EC第40条 （对于人用药品）、法规536/2014第61（1）条 （对于临床研究用药品）或法规2019/6（对于兽用药品）第88条所定义的）必须实施有效程序进行缺陷产品召回。许可持有人必须将可能导致召回的任何缺陷通报给相关的主管部门，并尽可能指明缺陷产品的目的国家/地区。
此外，对于集中审评产品，根据欧洲理事会法规EC/726/2004第16(2) 条 （对于人用产品）或法规2019/6第58(10)条（对于兽用产品），上市许可持有人 有义务向欧洲药品管理局告知药品上市国家的主管部门对其产品供应发出的任何禁令或限制、以及可能影响药品获益和风险评估的任何新信息。
为了保护公众健康和动物健康，欧盟主管部门可以利用“快速警报系统”来交换紧急信息，包括紧急措施，例如召回在售药品的一个或多个有缺陷批次，或召回临床试验在用的临床研究用产品。
每个主管部门应针对正常工作时间和非正常工作时间内缺陷产品通知、质量缺陷风险评估、批次召回和其它快速警报的发布、接收和管理，制定相应书面规程。
每个成员国的主管部门应在召回过程中酌情协助许可持有人，并监测召回的有效性。如果缺陷的性质对公众健康造成严重风险，主管部门应确保将药品召回的相关信息迅速通知给其它可能涉及的成员国。该信息应通过“快速警报系统”传送。
Auditing Guide
审计指南
APIC | 双语版
审计最好由训练有素且准备充分的审计员执行，这样可以识别真正需要改进的方面。欧洲法令要求定期审计（作为供应商资质确认的一部分），因此制药行业必须应对不断增加的审计要求，以及不同类型的审计（除GMP 之外，还涵盖安全、健康、环境和财务等方面）。被审计方可能会因审计负担过重而疲于应对，往往折损了审计的潜在获益。
审计不应将被审计方视为永久失败者而对其审问，审计是将规定与实际进行对比。管理层有责任实施必要的措施：采用规程和标准或采取纠正措施。审计员培训和/或准备不充分会导致审计 丧失有效性、缺乏系统方法以及审计期间出现GMP知识不足。许多供应商发起的审计因审计员不称职而得出了糟糕的评估。
APIC审计计划旨在确保由合格审计员执行有效、独立的审计，本指南文件可用作一个关键参考，提供一些关于有效审计和APIC合格审计员所用工具（例如ICH Q7 要求的辅助备忘录、审计报告模板）的建议。
本指南中，“审计（audit)”和“检查（inspection）”是有区别的。术语“检查”通常是指由监管机构访问以评估相关要求的合规情况，并有可能导致监管或法律制裁。相比之下，“审计”一词用于行业人员进行的审查，其目的不仅是监测合规性，而且还要识别有利于企业的改进领域。本文件的目的是为执行审计以及实施和维护有效审计系统的最佳实践提供专家指导。就此，本指南应与ICH Q7原料药GMP 和ICH Q10 质量管理体系 一并阅读。
2024年8-9月份，识林还新增法规指南翻译：
识林® 版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应深入理解质量缺陷风险评估的快速警报管理流程，确保在紧急情况下迅速响应，保护公众和动物健康。 注册部门：需掌握快速警报流程，以便在药品注册和市场准入过程中考虑到潜在的质量缺陷风险。 生产部门：应熟悉质量缺陷的识别和报告程序，确保生产过程中的问题能够及时被识别和通报。 药物警戒部门：虽然本文件不包括药物警戒或医疗器械警报，但了解相关流程对于全面的药物安全监控至关重要。 文件适用范围：
文件要点总结：
快速警报的发布标准 ：强调了基于风险评估的快速警报发布流程，确保在紧急情况下迅速采取行动。责任分配 ：明确了不同情况下发布快速警报的责任主体，包括成员国、监管机构和EMA等。快速警报通知的发布 ：规定了快速警报通知的格式、传送方式和联系人名单的管理。欺诈和造假产品的处理 ：提出了对欺诈和造假产品的快速警报发布要求，以保护市场免受这些产品的影响。后续跟进行动 ：强调了对快速警报后的召回行动和风险管理措施的监督和评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：必读。应关注变更对产品质量的影响，确保变更符合FDA要求。 注册：必读。了解变更流程，为变更申请提供支持。 生产：必读。在实施变更时，确保生产过程符合规定。 适用范围：
文件要点总结：
变更类型识别 ：明确了玻璃瓶和胶塞变更的类型，包括重大变更和次要变更。变更申请流程 ：规定了提交变更申请的流程，包括所需文件和信息。风险评估 ：强调了在变更过程中进行风险评估的重要性，以确保变更不会影响产品质量。质量控制 ：要求在变更后对产品进行额外的质量控制测试，以验证变更对产品安全性和有效性的影响。监管沟通 ：鼓励与FDA进行沟通，以确保变更符合监管要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
临床研究协调员（CRC） ：负责监督临床试验的执行，确保数据收集和记录的准确性。生物分析员（Bioanalyst） ：负责进行生物等效性研究的样品分析，确保数据的科学性和准确性。质量保证专员（QA） ：监督整个研究流程，确保所有操作符合FDA的数据完整性要求。数据管理人员（DM） ：负责数据的收集、存储和备份，确保数据的完整性和可追溯性。文件适用范围：
要点总结：
数据完整性的重要性 ：“应当”确保所有提交给FDA的数据准确、完整、可靠。质量管理体系 ：“明确”提出了质量管理体系的要素，包括数据管治、记录管理、培训、访问和权限、审计追踪以及质量保证和质量控制。监测和监督 ：强调了申请人和检验场地管理层需要对研究数据的质量和完整性进行“适当”的监测和监督。审计 ：“鼓励”申请人进行审计以确认检验场地的合规性，审计结果不应影响研究结果。数据治理 ：要求在整个数据生命周期中实施数据治理，以确保数据的准确性和完整性。风险管理 ：建议使用风险管理方法来评估和控制可能影响数据完整性的风险。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
临床研究团队 ：必须深入理解量效关系研究的重要性，确保临床试验设计合理。注册部门 ：熟悉量效关系资料要求，以支持药品注册文件的完整性。研发部门 ：在药物开发阶段考虑量效关系，指导剂量选择。适用范围：
文件要点总结：
量效关系研究的重要性 ：强调了量效关系研究对于确定药物剂量的重要性，以确保疗效和安全性。临床试验设计 ：明确了在临床试验中考虑量效关系的必要性，以支持剂量选择。剂量选择的依据 ：规定了剂量选择应基于充分的量效关系数据，避免剂量不足或过量。安全性考量 ：特别指出在量效关系研究中，需评估剂量与不良反应之间的关系。数据的完整性和透明度 ：鼓励提供全面的数据，包括剂量效应曲线，以支持药品注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床药理学（CP） ：应深入理解临床药代动力学、药效学及药物基因组学的相关建议，以指导剂量优化研究的设计。药物警戒（PV） ：需关注安全性和耐受性评估，确保在剂量选择中考虑长期治疗的耐受性问题。注册事务（RA） ：应熟悉本指南内容，以便在提交新药申请时，能够展示优化剂量的科学依据。研发（R&D） ：在药物开发早期即考虑剂量优化，与FDA沟通剂量优化计划。文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，主要针对肿瘤治疗药物的剂量优化。适用于创新药和生物类似药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结：
剂量优化的重要性 ：强调在临床开发和新药申请前确定优化剂量的必要性，以最大化临床效益并减少毒性。
剂量选择的科学依据 ：建议基于药代动力学、药效学、安全性、耐受性和药物剂型等数据来选择剂量。
剂量-效应关系研究 ：推荐早期开展剂量-效应关系评估，并随着数据积累不断更新。
临床试验设计 ：鼓励进行比较多个剂量的临床试验设计，以支持市场申请中推荐的剂量。
安全性与耐受性考量 ：在选择进一步评估或推荐剂量时，应综合考虑安全性和耐受性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：生物类似药和可互换生物类似药批准后生产变更问答指南
一、必读岗位及工作建议：
QA（质量保证部门）：应深入理解生产变更的报告要求和验证方法，确保变更不会对产品质量造成不利影响。 生产部门：需根据变更类别采取相应的行动，确保生产过程的连续性和产品质量的一致性。 注册部门：负责向FDA提交变更信息，确保所有文件符合要求且及时更新。 研发部门：在变更发生时提供必要的技术支持，评估变更对产品性能的潜在影响。 二、文件适用范围：
三、文件要点总结：
变更报告类别 ：明确了不同变更所需的报告类别，包括Prior Approval Supplement (PAS)、Changes Being Effected (CBE-30/CBE-0) Supplements和Annual Report。变更影响评估 ：强调了申请人在变更前必须评估变更对产品质量的潜在影响，并提供适当的验证和/或其他研究。产品质量数据 ：要求申请人提供产品在变更前后的质量比较数据，以证明产品的一致性和稳定性。参考材料的使用 ：建议在变更过程中使用内部参考材料，以评估变更后产品与变更前产品的一致性。多产品生产区域的变更 ：如果引入新的生物类似药到多产品生产区域，需要评估和报告相关风险，并采取适当的控制措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。确保公司变更管理流程符合法规要求，监督变更实施过程。RA（注册事务） ：必读。负责变更申请的提交、审批和备案工作，确保变更文件的合规性。生产管理 ：必读。负责变更实施的现场管理，确保生产过程符合变更要求。适用范围：
要点总结：
变更管理责任 ：强调持有人为变更管理的责任主体，需建立变更控制体系。变更类别 ：明确审批类、备案类和报告类变更的管理要求，确保变更不影响药品安全性、有效性和质量可控性。持有人变更管理 ：规定变更持有人后，需保持药品一致性，变更后持有人负责药品全生命周期管理。生产场地变更管理 ：要求变更生产场地后，药品质量需与原药品一致，重大变更需报批。变更程序和监督管理 ：规定审批、备案、报告的具体程序，强调监管部门的监督检查职责。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。 适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
第13条（对于人用药品）、