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【识林新解读】严重483如何回复？细胞产品的常见检查缺陷，EU GMP国内行业评议v7，亚硝胺分析方法，CDE关于生物创新药问答
出自识林
【识林新解读】严重483如何回复？细胞产品的常见检查缺陷，EU GMP国内行业评议v7，亚硝胺分析方法，CDE关于生物创新药问答
2023-10-21
在汇集官方法规指南之余，识林或原创、或整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，提供更多视角，且与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析 ”数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，用户可迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期由识林向导老师和识林会员企业分享的解读案例类学习资料。
*注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【案例】严重483也未必会导致警告信，Catalent 疫苗生产工厂483回复案例
作者：识林-雪杉
美国 FDA 于2022年9月20日公布了对美国制药业最大的合同制造商之一 Catalent 位于印第安纳州 Bloomington 市的工厂签发的 483，涉及一系列质量控制 失败。该工厂主要帮助生产两种 Moderna 的新冠（COVID-19）疫苗 。由于 483 中所发现的问题，FDA 曾推迟对 Moderna 加强疫苗的分发。
FDA 四位检查员在2022年整个8月份对该工厂进行了长达一个月的检查，发布的483 报告长达19页，包括 12 个观察项，涉及到的问题有未能调查产品批处理中无法解释的差异，未能确保产品取样和检测满足质量控制标准，未能调查客户投诉等。
当大家都以为这下Catalent逃不过警告信的时候，FDA发布了一份关于Moderna新冠肺炎疫苗的紧急使用授权（EUA） 修订审查备忘录，该疫苗为18岁及以上人群的单次加强剂。考虑到Moderna公司的要求，并迫于疫苗短缺 的压力，FDA很快在官网上公布对该场地的这次检查结果为VAI。如此483居然没有导致警告信，一方面当然是FDA出于市场压力的考虑，但另一方面，Catalent对于该483的回复也起到了至关重要的作用。
【解读】细胞治疗产品常见的 CMC 和 GMP 检查缺陷分析
作者：识林-雪杉
细胞治疗 产品的开发因其特殊性面临重重挑战，例如关键质量属性 的确定和变更、供体不同或工艺不同造成的产品异质性 、患者疾病微环境引起的治疗异质性等。同样，细胞治疗产品的申报上市也迎接着如何评定产品一致性、如何界定潜在毒性可控等的监管问题。
诺华公司的细胞和基因技术开发与生产质量战略规划主管 Luciana Mansolelli 也在其演讲中表示，在细胞 和基因治疗 产品领域满足 GMP 要求并不总是那么容易。对这些产品“使用传统 GMP 方法可能并不总是有效的。”例如，传统产品的放行 检测没有考虑到这些产品必须在较短的周转时间内向患者提供。她表示，“可能需要特殊的放行路径。”
Mansolelli 还敦促行业利用与 FDA 的早期会议尽早解决所有问题。这些早期会议包括初始有针对性的监管建议参与（INTERACT）和 CBER 的先进技术团队（CATT）计划。可能讨论的领域包括安全性问题以及化学、生产和控制（CMC ）所需的数据集。她分享表示，对于诺华而言，与监管机构尽早举行会议对于他们的药品注册至关重要。
本文将通过总结分析细胞治疗产品在BLA 审评中常见的CMC问题，以及在GMP检查中常见的483缺陷 和案例，帮助细胞治疗企业在CMC和GMP领域有针对性地开展质量控制和迎检措施。
【解读】EU GMP 附录1 无菌药品生产 国内行业评议 V7
随着欧盟新版GMP附录1-无菌药品生产 的发布，WHO 和PIC/S 也相继发布了其无菌 药品生产附录。为了更好的熟悉，理解和运用新版的GMP无菌附录，在2022年和2023年之间我们进行了一系列的GMP内部讨论会（详见表格-GMP内部讨论会概要），邀请不同领域的老师，专家进行分享学习和讨论，取得了良好的讨论效果和输出。GMP无菌药品生产是一个持续性的讨论话题，在2023年，我们将坚持继续讨论分享，输出一些业内的理解和方法，供内部讨论老师和同行分享。也期待业内同仁在识林网站和各个行业讨论场合对分享内容提出批评指正，进一步完善考虑点和实操做法，共同为行业参考借鉴出一份力。
第七次内部讨论会（苏州）概述：
2023年8月22-23日，继续由颐德、识林、星德科和讨论空间共同组织进行了第七次无菌药品生产研讨会。本次会议以苏州本地无菌药品生产企业为主，辐射南京，石家庄，杭州等其他周边城市。大家再聚苏州，进行了GMP无菌药品生产的持续性话题讨论。
【文献】基于质谱的药物中亚硝胺定量分析程序的特征参数——来自实验室间研究的见解
2018 年，由于受到可能存在的人类致癌杂质 N-亚硝基二甲胺 (NDMA ) 污染 ，缬沙坦药品（一种血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)）宣布在全球范围内召回 ，导致全球监管机构对涉及的流程、ARB 药物的生产以及世界各地实验室使用的测试方法加强了审查。
全球监管机构已发布了几份指导文件，传达他们当前对亚硝胺污染的想法以及对制药方的建议。美国FDA指南列出的六种小亚硝胺的可接受摄入量（AI） 为：NDMA和NMBA为每天96纳克，NDEA、NMPA、NIPEA和NDIPA为每天26.5纳克，通常换算为ppm（mg/g) 或 ppb (ng/g) 相对于药品剂型的活性药物成分 (API) 含量 。此外，该指南建议每日最大剂量低于 880 毫克/天的药品中的总亚硝胺限量为 0.03 ppm，特别是在这些亚硝胺的致突变性和遗传毒性未知的情况下。
为了满足检测和定量药品中小分子亚硝胺的需要，已经开发了多种分析方法 。这些程序大多数采用质谱仪 (MS) 作为气相或液相色谱分离（GC-MS 或 LC-MS）后的检测器，以实现必要的灵敏度和选择性。尽管 GC−MS 和/或 LC-MS 是制药行业和监管机构使用的常规技术，但它们在痕量亚硝胺质量控制中的广泛应用是之前无法预见的。因此，监管机构和利益相关者对这些基于 MS 的分析程序的性能特征提出了疑问。
【解读】CDE：生物创新药不同研发阶段的技术难点
作者：识林社区向导@曾文亮
CDE老师于2023年9月27日在北京与京津翼三省制药企业进行现场培训与交流，这一次培训交流主题是关于抗肿瘤创新药技术指导原则的解读。内容是关于抗体偶联类药物在临床审评、临床药理 审评、药学审评、非临床审评，以及沟通交流的相关要求。
前文已分享六位老师的不同专业培训主题内容。下面分享在培训最后阶段与现场制药企业代表进行的问答交流，内容涉及生物药临床剂量探索，临床模型运用、临床联合用药、ADC药物 质量标准建立，ADC药物仿制探讨及沟通交流等相关精彩问答。
其他更新还包括：
【文献】基于CAR的细胞治疗在自身免疫疾病中应用的研究进展
【文献】基因治疗罕见病的临床试验设计探讨
【案例】审评意见和建议：WHO 关于细胞和基因治疗产品监管融合的考虑
【文献】全球生物等效性协调倡议（GBHI）：第五届 EUFEPS/AAPS 国际会议报告
【解读】创新药海外准入系列-22：日本药品定价
【案例】化学药品创新药 Ⅲ 期临床试验前会议的药学共性问题及审评考虑
【解读】转动：回顾微生物擦拭取样的基础
【ECA】什么是“根本原因分析（RCA）”
【ECA】GMP：是否存在“计划的”偏差
【文献】浅谈微球制剂的药学研究与评价
【解读】FDA 公开研讨会总结 — 应对吸入抗真菌药物开发的挑战
【文献】抗体偶联药物综述：从概念到癌症治疗
【文献】FDA 批准摘要：塞普替尼用于治疗晚期 RET 融合阳性实体瘤
【文献】肿瘤学的无进展生存期、无病生存期和其它复合终点：报告需要改进
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法规指南解读
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。 适用范围 ：
要点总结 ：
无菌药品生产环境 ：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。质量风险管理（QRM） ：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。关键控制点 ：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。污染控制策略（CCS） ：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。无菌工艺验证 ：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
无菌药品生产环境 ：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。风险管理 ：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。污染控制策略 ：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。无菌工艺模拟 ：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。质量控制 ：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
WHO无菌制剂的药品生产质量管理规范（GMP）解读
适用岗位 ：
QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP要求。 生产：涉及无菌制剂生产的各个环节。 工程：维护和验证生产环境和设备。 微生物实验室：进行环境监测和产品测试。 工作建议 ：
QA：定期审查生产流程，确保符合GMP规范。 生产：严格遵守无菌操作规程，进行生产活动。 工程：确保生产环境和设备得到适当维护和验证。 微生物实验室：准确进行环境和产品微生物测试，及时报告数据。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理 ：强调在所有生产环节应用质量风险管理原则，以预防微生物、颗粒物和内毒素/热原污染。生产环境和设备 ：规定了对生产环境和设备的设计与验证要求，包括洁净室、隔离技术和设备。人员资质与培训 ：要求生产人员具备适当的资格、经验和培训，以确保在生产、包装和分销过程中保护无菌产品。生产过程控制 ：涉及无菌制剂的特定技术，如终端灭菌产品、无菌制备和加工、无菌产品的完成处理等。环境和过程监控 ：包括环境监测的一般要求、总颗粒物监测、活性颗粒物监测和无菌工艺模拟。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
