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【识林翻译】PICS的GMP通则，FDA变更可比性方案，原液检查规范，ICH Q5A(R2)，EMA亚硝胺报告，等
出自识林
【识林翻译】PICS的GMP通则，FDA变更可比性方案，原液检查规范，ICH Q5A(R2)，EMA亚硝胺报告，等
2022-11-05
| 识林里，中外法规指南浩如烟海。识林用户的第一步，往往是从本职工作出发，检索、阅读和使用。即使没有出口业务的用户，也可开展系统性学习，遍读各国法规，形成对重要知识点的深度认知。为帮助用户跨越语言关，加深理解，识林翻译团队（也包括向导）将努力为识林企业用户提供法规指南翻译，并尽我们所能确保质量。
专业水平所限，差错难免，也希望企业用户在阅读学习的同时，在页面评论区提问、纠偏，还可联系我们提出法规翻译需求。
此外，识林还推出“双语”和“机翻”功能，重点法规均第一时间提供机翻版本，并提供中英文对照双语页面。
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重点关注
【PIC/S】 GMP Guide (Part I: Basic Requirements for Medical Products)
PIC/S GMP 指南（第一部分：医疗产品的基本要求）
本文可以看作是PIC/S的GMP“通则”。
PIC/S的GMP原则是：
生产许可证持有人生产药品，必须确保药品适合预期用途、符合相应的上市许可或临床试验许可要求，不能因为安全性问题、质量问题或有效性问题而把患者置于风险之中。实现上述质量目标是公司高层管理人员的职责，并需要公司的供应商、销售商，公司内所有各级员工与许多不同部门的员工共同参与和努力。要可靠地实现这一质量目标，必须综合设计一个整合药品生产质量管理规范（GMP）和质量风险管理的药品质量体系并正确实施。质量体系应当充分文件化，并监测其有效性。药品质量体系的所有方面应当配备足够的、符合要求的人员，以及充分并适用的厂房、设备和设施。生产许可持有人以及质量受权人有额外的法律责任。
中国已开启加入PIC/S的进程，识林也于近日逐个翻译PIC/S的GMP指南，近期完成的PIC/S指南还包括：
- PIC/S Guidance on Classification of GMP Deficiencies
- GMP 缺陷分类指南
- Annex 20*: Quality risk management
- 附录20：质量风险管理
【FDA】Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA Guidance for Industry
行业指南：NDA、ANDA 或 BLA 中化学，生产与控制信息批准后变更的可比性方案
本指南推荐了一个框架，通过鼓励申请人采用提交CP（可比性方案）来促进产品生产的创新和持续改进。在美国上市产品的变更一直困扰许多出口企业，FDA这个指南是否能在某种程度“松绑”，需要质量和注册部门解读并应用。
本最终版指南旨在帮助已获批新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）和生物制品许可申请（BLA）的原始申请人和持有人通过使用可比性方案（CP）实施化学、生产和控制（CMC）信息的批准后变更。
CP是一份综合的、前瞻性的书面计划，用于评估拟定的批准后CMC变更对包括生物制品在内的药品（即产品）的鉴别、规格、质量、纯度和效价的影响，因为这些因素可能与产品的安全性或有效性（即，产品质量)相关。
在原始申请或已批准申请的事先批准补充申请（PAS）中提交CP可便于FDA审查一个或多个拟议CMC批准后变更的描述、任何支持性信息和分析（包括风险评估）、变更实施计划、以及拟议的变更降级报告类别（如适用）。包含CP的原始申请或后续PAS的批准为特定变更的实施提供了一个商定的计划，并且在许多情况下，根据对变更实施数据的分析，提供了以降级类别报告变更的依据。在许多情况下，CP的提交和批准将有助于CMC变更的后续实施和报告，相比于不使用CP，可能使产品更快进入流通渠道，或促成积极主动的方法更快地加强产品供应。此类变更的驱动因素包括业务需求、市场扩展、工艺改进、潜在的药品短缺以及加速生产开发（符合加快审评计划资格的药品可能会出现此情况）。
【FDA】Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers
CPGM 7356.002M 蛋白原液生产企业监督检查
FDA的CPGM是内部合规程序手册，可视为检查员开展各类检查时的SOP。企业质量管理人员如能熟读，可对cGMP要求有更深理解，也能与检查员更好地沟通交流，降低检查风险。
本合规程序适用于药品审评和研究中心（CDER）监管的蛋白原液（DS）生产企业的current good manufacturing practice（CGMP）检查。实际上，本合规程序涵盖以下CDER监管产品的DS：（1）符合21 CFR 600.3(h)(6)中蛋白质的定义，即这些产品是由《公共卫生法》（PHS）第351条定义并获得许可的生物制品和（2）使用生物技术工艺（例如，重组蛋白技术）生产的由CDER监管的DS。
这些产品的示例包括但不限于：
【ICH】Q5A(R2) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin
Q5A(R2) 来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价
本指南涉及生物技术产品病毒安全性的检测和评价，并概述了这些产品的上市申请和注册包中应提交的数据。生物技术产品包括生物治疗药物和来源于用经表征的人或动物来源细胞库（例如，哺乳动物、鸟类、昆虫）细胞培养制备的某些生物制品。
在本文件中，术语“病毒”不包括非常规传染性病原体，如与哺乳动物朊病毒相关的病原体（例如，牛海绵状脑病、瘙痒病）。鼓励申请人与相关监管机构讨论牛海绵状脑病相关问题。
本文件不仅涵盖了通过体外细胞培养生产的产品，如使用重组DNA技术制备的产品（例如，干扰素、单克隆抗体和重组亚单位疫苗）。其还涵盖来源于体内以腹水形式生长的杂交瘤细胞培养的产品
关于基因工程病毒载体和病毒载体衍生产品的具体指南见附录。本文件不包括含有自我复制因子的灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗。
【EMA】Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines Implementation Plan
从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训-实施计划
从2018年中旬至2019年，欧洲监管网络对亚硝胺事件做了大量工作，并于2020年6月发布了一份长达98页的“从沙坦类药物出现N-亚硝胺事件中学到的经验教训”报告，旨在减少未来人用药物中存在的N-亚硝胺和其他杂质的可能性，并支持监管网络为未来应对意料之外杂质的类似情况做好准备。本文包含以下五大方面，针对每一方面，从现状、亚硝胺事件经过、从中发现的问题、解决办法与具体措施，进行了详细介绍。
随后在2020年10月，基于本经验教训报告，欧洲监管网络发布了其“执行计划”，增加了每个事项的责任部门和预计期限。以下摘录了值得企业关注的几个点：
- 提高MAH和ASMF/CEP持有者对全面的研发以及工艺知识和产品知识的重要性的认识。计划起草专门指南。
- 加强MAH对API的管理和对整个药品质量的责任，以及API生产商对此提供的支持。具体措施包括提高API杂质与工艺资料的透明度、提高MAH对API生产商的审计与两者间质量协议的要求、考虑建立针对质量缺陷的劝诫性处罚机制。
- 欧洲监管网络计划加强内部以及与其他监管机构之间的信息共享、协调合作与分配工作，包括共享GMP检查和事件调查信息、共享专业知识、建立欧盟统一毒理学数据库、加快相互间交换商业保密信息、保证OMCL的检测资源、优化供应链数据库。
以上两个文件可帮助我们从宏观角度学习借鉴监管部门总结质量事件经验时的视角和思路，以及从操作层面预见由此事件引起的监管框架未来的改善方向。
其他重点翻译：
Failure to Respond to an ANDA Complete Response Letter Within the Regulatory Timeframe Guidance for Industry
在监管期限内未能回复 ANDA 完全回应函
Real-Time Oncology Review (RTOR) Guidance for Industry
实时肿瘤学审评（RTOR）
FDA 警告信 美国 The W.S. Badger Company, Inc.
FDA 警告信 美国 Cetylite Industries, Inc.
FDA 警告信 美国 Brigham and Women's Hospital Inc.
FDA 警告信 美国 Age Management Institute Santa Barbara
FDA 警告信 美国 Fresh Farms LLC
FDA 警告信 美国 Colorful Products Corporation
FDA 警告信 美国 Premier Trends LLC
FDA 警告信 美国 BioLyte Laboratories, LLC
FDA 警告信 波兰 Dr Retter Ec Wladyslaw Retter
FDA 警告信 美国 Ultra Seal Corporation
FDA 警告信 美国 Med Shop Total Care, Inc.
FDA 警告信 美国 Vitae Enim Vitae Scientific Inc.
FDA 警告信 美国 NDAL Mfg Inc.
FDA 警告信 波多黎各 Agropharma Laboratories, Inc.
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - MAHs（药品市场授权持有人）：应全面了解其在药品生命周期中的质量、安全和效力责任，包括质量管理体系、人员、文件、供应商资质、合同和技术协议，以及质量问题、投诉和产品召回的管理。
- API制造商：需明确其在原料药生产过程中的责任，确保提供给MAHs的信息足以支持MAHs履行其质量责任。
- 监管机构：包括QWP（药品质量、安全和效率工作组）、EDQM（欧洲药品质量管理局）、GMDP IWG（GMP检查员工作组）等，应根据推荐行动和时间表，制定或修订相关指南和程序。
文件适用范围：
本文适用于化学药品中的沙坦类药物（angiotensin II receptor antagonists），主要针对欧盟药品监管网络内各类药品企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。发布机构为欧洲药品监管网络（European Medicines Regulatory Network），重点在于通过实施计划加强监管框架，减少未来人用药品中亚硝胺等杂质的潜在存在。 要点总结： - 责任明确：强调MAHs、成品药制造商、API制造商、ASMF持有者和API CEP持有者在药品生命周期中的质量管理责任。
- 信息交流增强：改进CEP或ASMF持有者与市场授权持有者之间的信息交流，确保后者能全面负责产品质量。
- 质量协议加强：加强MAHs与API及中间体制造商之间的质量协议，要求更有效的API制造商审计。
- 法规修订：考虑修订相关GMP指南和立法，以提高透明度和信息披露要求，强化风险评估和质量调查。
- 监管处罚明确：确保产品品质未得到适当保障时，MAHs及制造和进口授权持有者将面临有效、成比例且有威慑力的处罚。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - MAH（Marketing Authorization Holder）：需关注药品整个生命周期中的责任，包括质量、安全性和有效性。
- API生产商：应提高对API杂质与工艺资料的透明度，加强与MAH间质量协议的要求。
- QA：应参与修订GMP指南，确保质量管理体系符合最新要求。
- 注册部门：需关注注册指南的更新，以适应上市许可变更的新分类。
- 研发部门：应加强全面的研发工作，提升对工艺知识和产品知识的认识。
文件适用范围：
本文适用于化学药品中的沙坦类药物（血管紧张素II受体拮抗剂），主要针对创新药或仿制药的注册分类，由欧洲药品监管网络（EMA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生命周期中的责任明确：强调MAH、成品药生产商、ASMF/CEP持有者、API生产商在药品整个生命周期中的质量、安全性和有效性责任。
- 全面研发与知识提升：鼓励MAH和ASMF/CEP持有者提高对研发及工艺和产品知识的认识，以加强药品质量监管。
- API管理加强：加强MAH对API的质量管理和责任，提高API杂质与工艺资料透明度，强化审计和质量协议。
- 指南法规修订：计划修订包括亚硝胺问答指南、GMP主题指南、欧洲药典总论、活性物质化学指南等多部指南法规。
- 监管机构间合作：欧洲监管网络计划加强内部及国际间的信息共享和协调合作，包括建立统一毒理学数据库和优化供应链数据库。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- MAH/申请人：详细阅读并理解问答文件，确保药品在整个生命周期中符合质量、安全和效力要求。
- QA（质量保证）：熟悉监管要求，确保质量管理体系与EMA指南一致。
- 生产部门：了解生产过程中的风险因素，实施必要的风险缓解措施。
- 研发部门：在药品开发阶段考虑亚硝胺杂质的风险，并在必要时调整生产工艺。
文件适用范围本文适用于所有人用药产品，包括化学合成药品和生物制品，重点关注含有化学合成API或生物API的药品。适用于在欧盟区域内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结- 风险评估与控制：强调了对所有人用药产品中亚硝胺风险的评估和控制，要求MAH/申请人与生产商合作，确保亚硝胺含量尽可能低，并控制在基于ICH M7(R2)原则的允许摄入量以下。
- 审查呼吁（Call for Review）：对于化学合成API和生物API的药品，提出了详细的审查呼吁步骤，包括风险评估、确认性测试和风险缓解措施。
- 监管措施：在识别到超过允许摄入量的N-亚硝胺时，监管机构将采取一系列措施，包括产品关键性评估和市场行动。
- 纠正和预防措施（CAPA）：在CAPA实施期间，对于超过AI的N-亚硝胺，可能考虑使用基于LTL方法的临时限度，以确保药品供应的连续性。
- 国际合作：欧盟监管机构与国际合作伙伴合作，以减少药品中亚硝胺的存在，并协调监管要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：需全面理解文件内容，确保所有操作符合CGMP要求，并监督文件中提及的各项规定和建议的实施情况。
- 生产部门：应熟悉蛋白原液生产过程中的特殊要求，特别是关于设备维护、校准、清洁和灭菌等方面的规定。
- 研发部门：在设计生产工艺和产品时，需考虑文件中提到的风险管理和质量控制的要点。
- 注册部门：在准备和提交相关文件给监管机构时，需引用文件中的相关要求和指南。
- 药物警戒部门：在处理不良事件报告时，应遵循文件中的指导原则。
文件适用范围： 本文适用于CDER监管的蛋白原液（Drug Substance, DS）生产企业的CGMP监督检查。涵盖了生物制品，特别是那些通过生物技术工艺生产的蛋白，如重组蛋白技术。适用于多产品设施中生产高活性或高毒性产品，以及使用产孢子微生物的生产过程。 要点总结： - 监督检查重点：强调了蛋白原液生产企业监督检查的重要性，确保生产过程符合CGMP要求。
- 数据报告要求：明确了检查报告的数据要求，包括产品代码、项目任务代码等。
- 变更管理：规定了变更管理和报告流程，要求企业对生产过程中的变更进行评估、记录并适时报告给FDA。
- 质量体系：强调了质量体系的重要性，包括高级管理层的职责、质量部门的作用、内部审计、工艺性能和产品质量监测等。
- 风险管理：鼓励企业采用风险管理工具评估交叉污染风险，并实施控制策略以降低风险至可接受水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保所有变更符合CGMP要求，并监督变更实施的质量控制。
- RA（注册事务）：负责提交CP以及与FDA沟通关于CP的所有事宜。
- R&D（研发）：负责进行必要的研究和分析，以支持CP中的变更。
- 生产：负责实施CP中规定的变更，并确保生产过程符合CGMP。
工作建议： - QA：确保所有CP相关的活动和变更都符合CGMP要求，并进行适当的记录和审核。
- RA：准备和提交CP，与FDA沟通CP的审批状态，并确保所有修改都得到适当的记录和批准。
- R&D：进行必要的研究，以证明变更不会对产品质量产生不良影响，并为CP提供科学依据。
- 生产：按照CP中的规定实施变更，并确保所有生产活动都符合批准的CP和CGMP要求。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品和生物类似药的NDA、ANDA和BLA申请，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - CP设计：CP应详细描述实施变更的测试和研究，包括分析方法和可接受标准，以证明变更不会对产品质量产生不良影响。
- 风险评估：CP应包括对变更潜在影响的风险评估，并根据风险级别确定适当的报告类别。
- 变更实施：在实施变更时，应回顾初始风险评估，并与当前对产品和工艺的理解进行比较，确保风险评估结果仍然有效。
- 报告类别：CP的成功实施后，应使用CP中指定的报告类别向FDA报告变更。
- 数据和记录：实施变更后，必须继续监测工艺性能和产品质量，并保留所有相关记录，以便FDA审查。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 生物制品研发人员（R&D）：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。
- 质量保证专员（QA）：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。
- 注册专员（Regulatory Affairs）：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。
- 市场准入专员（Market Access）：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。
- 临床研究协调员（Clinical Research Coordinator）：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。
文件适用范围：
本文适用于美国法律框架下的生物制品，包括疫苗、血清、毒素、抗毒素、血液及血液成分等，主要针对创新药或仿制药的生物类似药，由美国卫生与公众服务部（HHS）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可要求：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。
- 设施检查与产品召回：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。
- 生物制品定义与许可：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。
- 专利和市场独占期：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。
- 法律效力与其他法律的关系：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：PIC/S GMP Guide 适用岗位（必读）： - QA：确保质量管理体系与PIC/S GMP指南保持一致。
- 注册：了解注册要求与PIC/S GMP指南的关联，确保合规性。
- 生产：遵循GMP生产指南，确保生产过程符合标准。
工作建议： - QA：定期审查和更新内部质量文件，以符合PIC/S GMP的最新要求。
- 注册：在注册文件中明确指出如何满足PIC/S GMP指南的具体要求。
- 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行PIC/S GMP指南中的规定。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由PIC/S发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 更新与生效日期：强调了多个更新文件的发布与生效日期，确保企业能够及时更新操作流程。
- 与欧盟GMP一致性：特别指出Part I中的变化与欧盟GMP通则的一致性，提示企业注意国际合规性。
- 附录17变更：明确了附录17中Parametric release向Real time release testing and Parametric release的转变，与欧盟现行草案版本一致。
- 利益相关者咨询：提及了对附件2的咨询过程，强调了与利益相关者的沟通和透明度。
- 附录的广泛性：涵盖了从无菌药品到计算机化系统等多个方面的生产和质量控制要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。负责理解变更分类和程序，准备和提交变更申请。
- 质量保证（QA）：必读。确保变更过程中的合规性，并监督变更实施。
- 研发（R&D）：必读。在变更涉及产品开发时，提供必要的技术支持。
- 药物警戒（PV）：必读。在变更涉及安全性、有效性或药物警戒系统时，负责相关文档的更新和监管沟通。
适用范围：
本文适用于人用和兽用药品的上市许可变更，包括化学药、生物制品等。适用注册分类包括创新药、仿制药、生物类似药等。发布机构为欧盟，涉及企业包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 变更分类及程序：明确了不同类型变更（Type IA, IB, II）的分类和相应的审查程序。
- 文件提交要求：强调了提交变更申请时所需文件的详细要求，包括行政变更、质量变更、安全性、有效性和药物警戒变更等。
- 紧急安全限制：规定了在公共健康风险情况下，可采取的紧急安全限制措施。
- 儿科法规合规声明：简化了在儿科法规下，将合规声明添加到上市许可中的程序。
- 工作共享程序：介绍了在涉及多个上市许可的变更时，如何通过工作共享程序减少重复工作。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
