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FDA 连发五封警告信，暴露全球供应链合规问题
出自识林
2025-02-20
美国 FDA 于 2 月 18 日发布了五封警告信，直指印度、南非、美国等国制药企业和外包检测实验室的 cGMP 违规行为。这批警告信涉及原料药制造、成品药生产、实验室检测全产业链环节，暴露出全球医药供应链在质量体系管控、数据可靠性、监管协同等方面的深层问题。
印度制药产业合规性危机加剧
Jagsonpal Pharmaceuticals：对抗检查与供应链失控
位于印度拉贾斯坦邦的 Jagsonpal Pharmaceuticals 在 2024 年 3 月 15 日拒绝FDA检查人员进入工厂，五日后虽允许进入却限制文件调阅。FDA 近期针对对抗和拒绝检查的企业已发布了多封警告信，包括加拿大一公司推搡呵斥检查员，我国天津一企业限制 FDA 审查文件和拍照。
FDA 检查员发现，该公司虽自称生产商，却将生产全流程外包给合同生产商（CMO），且未建立有效监督机制。关键缺陷包括：
- 1. 工艺验证缺失：CMO 未完成工艺验证、主生产指令等核心文件，导致生产工艺不可控。
- 2. 供应链管理失效：原料药（API）质量控制仅依赖供应商提供的分析报告书（COA），未执行物料鉴别检测，存在交叉污染风险。
Tyche Industries：系统性数据造假
Tyche Industries的违规行为凸显数据完整性危机的制度性根源：
- 温度记录篡改：操作人员伪造干燥炉温度数据，生产部助理经理、质保部助理经理、质控经理合谋制作倒签文件。
- 质量体系崩溃：设备清洁记录缺失、来料检测流程形同虚设，质量部门丧失独立性。
数据可靠性问题在印度企业检查中屡见不鲜，最近的例子：印度企业上演文件消失术；印度药企因数据可靠性收 FDA 警告信，屋顶发现撕毁批记录……
OTC药品监管漏洞
Marshalls Traditional Healthcare：微生物控制失控
南非企业 Marshalls 生产的非处方药（OTC）存在严重微生物污染风险：
- 工艺验证缺失：未建立持续工艺验证体系，无法确保产品质量均一性。
rapheGenerics Corp：基础设施缺陷
美国本土企业 rapheGenerics 暴露出OTC生产的基础性缺陷：
- 纯化水系统失控：未建立水质监测体系，直接威胁含米诺地尔成分产品的安全性。
- 工艺性能确认缺失：上市前未完成PPQ（工艺性能确认）。
合同实验室监管责任升级
ABR Laboratory作为第三方检测机构，其违规行为影响多家客户企业的产品质量判定：
- 方法学验证缺失：未证明自建微生物检测方法等效于USP标准，导致检测结果失真。
FDA 特别强调，合同实验室被视为制造商的质量体系延伸，需对检测数据负同等法律责任。
识林-椒
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岗位必读建议： - QA：需深入理解数据完整性在CGMP中的重要性，并确保所有数据的可靠性和准确性。
- 生产：应了解CGMP工作流程的验证要求，以及如何通过验证确保生产记录的准确性。
- 研发：需掌握数据完整性的概念，确保实验数据的完整性和可追溯性。
- 信息技术：应熟悉CGMP计算机系统的访问限制和数据安全要求。
文件适用范围：
本文适用于包括生物制品在内的药品CGMP，由美国FDA发布，适用于所有在美国市场运营的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 数据完整性的定义与重要性：强调数据完整性（ALCOA）对于确保药品安全、效力和质量的重要性。
- CGMP记录的术语解释：明确了数据完整性、元数据、审计追踪等关键术语在CGMP记录中的具体含义。
- 计算机系统验证：规定了CGMP工作流程在计算机系统中的验证要求，以及如何通过系统设计和管理确保数据的完整性。
- 审计追踪的审查：强调了审计追踪的重要性，以及审查审计追踪的频率和责任人。
- 数据完整性问题的处理：提出了FDA对数据完整性问题的看法，包括调查、风险评估和纠正措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
