首页 > 资讯 > FDA 四款获批基因治疗产品及高效开发经验

出自识林

2020-06-16

基因治疗的发展得益于科学技术进步，包括2003年10月完成的人类基因组计划（99%的人类基因测序，精确率达99%）、新载体的开发（包括腺相关病毒和慢病毒等）以及基因编辑技术等。图1为2010-2019间提交到FDA的基因治疗产品IND数量，显示了基因治疗产品开发的迅猛发展，2019年共有245项基因治疗产品IND提交到FDA，是2016年的3倍多。

图1. 2010-2019基因治疗产品的IND数

目前，FDA共批准了4款基因治疗产品（表1）。6 月 1 日举行的 ISPE 生物药制造网络研讨会上，美国FDA生物制品审评与研究中心（CBER）组织和先进疗法办公室（OTAT）主任 Wilson Bryan重点介绍了其中两款产品 — Luxturna和Zolgensma，以及如何进行基因治疗产品的高效开发。

表1. FDA批准的基因治疗产品

*Kymriah 2018年5月被批准用于复发或难治性成人大B细胞淋巴瘤二线以上治疗

Luxturna是一款首创（First in class）基因治疗产品，适用于与RPE65突变相关的视网膜营养不良患者的治疗。疾病临床表现为婴儿期失明或者患有夜盲症、渐进性视野丧失。所有患者最终都将完全失明。这是一种罕见病，美国每年有1000-2000名患者。此前没有获批治疗药物。

Luxturna的研发时间轴如图2，从IND申报到获批上市用了超过10年时间。值得注意的是，在IND提交3年之前即开始了终点探索，共进行了10年。Wilson强调：在研发早期，远早于IND提交时就应考虑什么临床终点会是有效的，临床终点的确定可能花费很长时间。

图2. Luxturna的研发时间轴

Zolgensma的适应症为脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。1型SMA是重度的SMA，6月龄前发病。通常表现为吸乳能力差、吞咽困难、呼吸衰竭、无法独坐。发病率为万分之一。Zolgensma的III期临床试验结果如表2。Wilson强调：本实验并未设置对照组，使用的是自然史对照，而且这项自然史研究的开展时间比Zolgensma研究早了超过10年。FDA允许在某些条件下使用自然史对照。另外，Zolgensma的III期临床试验入组受试者为21人，I期和III期入组受试者合计少于40人。

表2. Zolgensma III期临床试验

Luxturna和Zolgensma经验小结：

1.治疗罕见病的产品可以基于较少数量的患者研究而获得FDA的批准。
2.新终点的开发需要花费大量时间。
3.自然史数据对药物开发可能是至关重要的。

高效开发建议

那么，如何进行基因治疗产品的高效开发？Wilson从以下3个角度给出建议：

1. 准备

这包括基础科学家和临床医生之间应尽早合作；临床前研究开始时，即应起草临床研究设计；设计并进行自然史研究，以支持后续的药物开发（这需要很长时间）。

2. 团队合作

需要科学家、学术研究者、申办者、基金组织、患者、患者权益团体和监管机构之间通力合作。

3. 试图全胜

Wilson将临床试验比作棒球比赛，全垒打（hit a home run）即一击将球击出场外大获全胜。他认为基因治疗产品的临床试验没有必要按照I期、II期、III期的刻板顺序进行临床试验，可以朝着全垒打的方向努力，I期试验同时可以是III期试验。他指出，可以在设计首个人体临床试验时提供有效性证据（如，包括随机对照）。另外，应该在首个人体临床试验前尽可能解决生产问题，而不要等到II期、III期再进行生产变更。因为他见过许多基因治疗产品具有临床有效性证据，但由于生产问题，不得不等待一年或几年之后才得以获批，这着实让人感到可惜。

作者：识林-禾
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