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亚硝胺新研究，10家国际监管实验室联合检测二甲双胍
出自识林
亚硝胺新研究，10家国际监管实验室联合检测二甲双胍
2022-06-17
2020年，二甲双胍药品中N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量超过了96纳克/天的每日可接受摄入量，因而引发了产品召回。在召回之前，10家国际监管实验室进行了跨国家/地区合作，检测二甲双胍的API和成品剂型（FDF）中的亚硝胺。此次研究历时9个月（2019年11月至2020年7月），使用多种方法检测了215个原料药（API）样品和875个制剂（FDF）样品，结果表明2020年上半年不同市场中供应的超过80%二甲双胍药品符合限度。
最近发表在AAPS期刊上的一篇文章概述了此次研究。下文总结了几点重要内容，包括检测方法、检测结果统计和讨论。
1. 检测方法
其中，许多方法对样品进行了提取杂质、稀释和过滤溶液的处理步骤，从而减少亚硝胺在检测过程中损失和形成的可能。并且，跨实验室检测结果显示出良好的可比性。
2. 检测结果统计
总共215批API中，213批次没有检测到NDMA。总共875批FDF中，156批的NDMA高于可接受限度，百分比为17.8%。NDMA是唯一检测到的亚硝胺杂质。
3. 讨论
二甲双胍是以一种治疗II型糖尿病的基本用药，因此对二甲双胍质量的准确评估是一个重要的公共卫生问题。事件当时，全球监管机构和受监管企业正在努力调查二甲双胍药物中亚硝胺杂质的含量和来源，而此次研究一定程度上提示了市场上二甲双胍药物中亚硝胺的污染程度以及污染的潜在根本原因，有助于后续纠正措施的制定。
对市场上实际污染程度的提示：此次研究表明2020年上半年不同市场中供应的超过80%二甲双胍药品的质量适宜服用。此外，由于进行了针对性抽样（从已经有阳性样品的公司收集更多样品），因此可能会人为地提高了此次研究中报告的阳性样品百分比。而且，由于本研究中10个监管实验室接收和检测的样品在批数和类型上有所不同，因此表II和表III中计算的百分比不视为全面的市场调查。
对根本原因调查的提示：API中大部分样品不存在NDMA（表II），而NDMA以更高比例存在于FDF中（表III和图1）。因此，从API到FDF的生产过程似乎会导致某些产品中产生NDMA，这是一个可以积极调查的方面。其中，提出的一个潜在根本原因是，API中存在副产物二甲胺，在某些条件下，可能与源自二甲双胍制剂中的辅料所含的亚硝酸盐发生反应。另外还提出一种生成机制，即聚维酮辅料中的有机过氧化物和二甲双胍API中的二甲胺结合生成NDMA。
识林多次报道亚硝胺相关资讯，此外，本文作者识林向导@大块头还制作了思维导图，帮助识林用户深入理解M7，应对亚硝胺：
【识林工具】ICH M7(R2)拆解思维导图：“基毒”杂质研究七步走（向导@大块头）
辉瑞因亚硝胺杂质在美国召回降压药 Accuretic
欧盟提供控制药物中多种亚硝胺杂质的更多说明
参考资料：International Regulatory Collaboration on the Analysis of Nitrosamines in Metformin Containing Medicines
作者：识林向导@大块头
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