首页 > 资讯 > 与原料药无关：FDA 公布二甲双胍缓释片亚硝胺杂质超标

出自识林

2020-05-30

NDMA 问题不断发酵 , 并非同一现象在不同药品的重复，而是反映出行业对该杂质的科学认知不断加深。

美国 FDA 于 5 月 28 日发布通告，表示在糖尿病治疗药物二甲双胍缓释制剂中发现了不可接受水平的致癌物质 N-亚硝基二甲胺（NDMA）。但在速释制剂中尚未发现此类问题。

FDA 表示正在与五家公司联系，建议其自愿召回自己的二甲双胍产品。目前在 FDA 网站的召回页面上仅公布了一家企业 Apotex 公司自愿召回 500mg 盐酸二甲双胍缓释片的信息。FDA 指出除这五家公司之外的二甲双胍缓释片制药商的产品目前没有被召回。

FDA 在通告中表示“目前，已在一些缓释成品制剂中发现 NDMA 水平升高，但尚未在二甲双胍原料药样品中检测到 NDMA”。FDA 要求所有二甲双胍缓释产品制造商评估产品中 NDMA 过量的风险，并在每批产品放行之前进行检测，如果检测显示 NDMA 超标，则不应放行产品，但 FDA 未说明是否应召回已经上市的产品。FDA 在其同时发布的关于二甲双胍产品中 NDMA 杂质的情况问答中表示，正在与已召回产品的制药商合作识别 NDMA 杂质的来源，“已经确定 NDMA 不是来自于二甲双胍产品中的原料药，但是杂质的根源正在调查中”。

FDA 表示其是通过“私营实验室提交的公民请愿而了解到某些二甲双胍缓释制剂中 NDMA 含量较高”。FDA 实验室对相同的二甲双胍批次进行了检测，确认了在一些批次（但不是全部）中 NDMA 超标。另外，FDA 表示还在私营实验室没有检测的批次中发现 NDMA。不过 FDA 指出，“在存在 NDMA 时，其水平通常低于私营实验室的报告。鉴于 FDA 科学家对量化药物中这些杂质的经验丰富，因此 FDA 对自己的检测方法和结果的可靠性充满信心。”FDA 还表示其检测结果与全球其他监管机构实验室的研究结果一致。但 FDA 到目前为止并未公布此次样品检测的数据。

此前，FDA 于 今年 2 月公布对二甲双胍样品的实验室分析结果，认为已检测的样品中 NDMA 水平非常低，不建议在美国召回二甲双胍产品。【FDA 公布对二甲双胍中 NDMA 的检测结果 2020/02/06】紧接着美国在线药房 Valisure 于 3 月 2 日提交公民请愿，对 FDA 2 月份的检测结果提出质疑。Valisure 检测了 22 家公司的 38 批二甲双胍药品，发现其中近半数的 NDMA 的含量超出限度，甚至有几个批次的NDMA 含量超出可接受限度 10 倍（见下表）。但从下表可以看出，NDMA 杂质超标的情况并非只在缓释制剂中检出。Valisure 还认为 FDA 需要评估其检测方法。【药房质疑FDA对二甲双胍中NDMA的检测结果，要求独立第三方检测 2020/03/07】

二甲双胍中的 NDMA 杂质问题最先在其他国家发现，去年 12 月新加坡卫生科学局表示在发现 NDMA 含量超标后召回了 46 中二甲双胍市售药品中的三种。此后加拿大和欧盟相继表示开展调查和检测，加拿大卫生部已要求两家公司召回产品。【亚硝胺杂质问题波及二甲双胍 2019/12/07】 自 2018 年夏天在沙坦类降压药中被发现以来，亚硝胺杂质问题已愈演愈烈，上个月 FDA 采取最为严重的行动，要求制药商召回所有处方和非处方雷尼替丁产品，并且指出在正常贮存条件下雷尼替丁中的 NDMA 含量也会增加；温度越高，增加显著；产品越老或出厂时间越长，含量越高。【FDA 要求所有雷尼替丁产品撤市，亚硝胺杂质可在正常贮存条件下增加 2020/04/02】

NDMA 问题不断发酵，并非同一现象在不同药品的重复，而是反映出行业对该杂质的科学认知不断加深。IPEM 教育项目教师组认为：沙坦类中的亚硝胺杂质是工艺杂质，可以控制。雷尼替丁是由于结构本身降解产生 NDMA，制剂更为严重；而二甲双胍推测可能在辅料中氧化杂质的作用下，降解产生 NDMA。目前二甲双胍缓释制剂有骨架、渗透泵、胃漂浮片三种释放机理，欢迎报名即将重启的 IPEM 工艺研发课程进一步学习探讨。

作者：识林-椒
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