首页 > 资讯 > 从利福昔明BE指南修订看FDA对Q1Q2价值的认可

出自识林

2017-03-28

美国 FDA 仿制药办公室（OGD）修订了其关于利福昔明 200 mg 和 550 mg 片剂的生物等效性（BE）建议。相当有趣的是，对于产品与参照药品（RLD）定性和定量（Q1/Q2）相同的产品， BE 要求将减负，并可能取消开展临床终点生物等效性研究（尽管仍需要药代动力学[PK]研究和体外检测。）

FDA 在其对原研商的请愿做出的回应中指出“自 2011 年和 2012 年关于两个产品的具体产品指南草案发布以来，利福昔明的生物分析测定的灵敏度有了显著改善。因此，我们修订了两种规格利福昔明片剂的具体产品 BE 指南草案，从而对于与 Xifaxan Q1 和 Q2 相同的候选仿制利福昔明药品可以包括用体外溶出度研究和 PK 终点 BE 研究证明 BE 的方案。如果候选仿制利福昔明产品的配方与 Xifaxan Q1和 Q2 相同，我们不再认为必须开展临床终点 BE 研究来建立 BE。”因此，对于这些产品，FDA现在建议，在空腹和进食条件下对 200 mg 产品开展 PK 研究，并对两种规格产品开展可接受的体外溶出度检测，即可满足 BE 要求。并且在满足上诉条件的情况下，只要两种规格的配方成剂量比例，对于 550 mg 片剂产品将允许 BE 豁免。

“如果检测产品配方关于非活性成分与 RLD 不是 Q1/Q2 相同，应通过开展临床终点体内研究、PK 终点体内研究和体外比较溶出度检测来建立 BE。”临床终点 BE 研究在 200 mg 产品旅行者腹泻和 500 mg 产品腹泻肠易激综合征（IBS-D）中开展。如果候选仿制产品的两个规格之间成剂量比例相似，那么仅需在 500 mg产品 IBS-D 中开展临床终点 BE 研究。如果 200mg 和 500 mg 产品配方不是剂量成比例的，那么预期两个规格均需要使用各自规格相应的适应症开展临床终点 BE 研究。

这是又一例仅有轻微全身吸收的产品，FDA 制定 BE 建议去除临床终点 BE 研究，支持负担较小的其它方法。请记住，比较临床 BE 研究是展示 BE 最不灵敏的方法，FDA 一直在评估这些产品的替代方法，以允许更直接的上市路径，同时确保其做出的 BE 决策是准确的。另外两个全身吸收差但 FDA 修订 BE 指南提高体外替代方法的产品的例子如下：
【FDA 12月发布具体产品BE指南摘选点评 — 阿昔洛韦（acyclovir）霜剂（修订）】
【FDA发布非达霉素片剂BE指南并回应原研商请愿】

上文中提到的请愿书请参见卷宗 FDA-2008-P-0300 和 FDA-2016-P-3418，FDA 的回复请见此处。FDA 的回复涉及修订 BE 指南的原因，以及解决请愿中提出的其它问题（例如，API 的多晶型）。

由于仿制药企业可能已经为该产品提交了 ANDA （FDA 第IV 段声明数据库中列出的 550 mg 产品的首个立卷日期为 2015/12/18，但没有列出 200 mg 产品的日期），企业是否需要修改或重做 BE 研究以符合新的指南？对于正在开发该产品但尚未提交的企业是否需要回头重做研究或重新配方他们的产品？修订前的原始 BE 要求是否太过严格以至于没有企业能够通过临床终点研究证明 BE？这些问题的答案显然只有那些 FDA 的人或这些产品申请的申办人知掉。

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编译：识林-椒
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