冠状病毒临床试验设计
出自识林
冠状病毒临床试验设计
笔记 2020-02-04 当前在研的抗2019-nCoV病毒感染的药物有很多，已有多家机构开展临床研究。新药的临床开发经常要花费几年甚至几十年的时间（抗菌/抗病毒类药物相对研究周期较短）。面对严峻的疫情，在短期内证明一个药物对抗病毒有效还是无效，对于控制疫情很重要。 2019-nCoV的药物临床研究的挑战主要是如何证明有效性。对于确诊的患者不给予任何干预是不符合伦理的。而部分患者表现为轻症，在给予一般治疗后，患者可治愈。疾病发展过程不同和医疗资源不均衡，相较于北京，武汉收治确诊的患者中，重症患者较多。不同医疗机构在判断患者情况和执行诊疗方案时，也存在差异。排除干扰，确定抗病毒药物有效性，需要缜密的临床试验方案。 背景： 洛匹那韦作为蛋白酶抑制剂，利托那韦用于提高洛匹那韦的半衰期，二者联合用于抗HIV已获批上市。 洛匹那韦/利托那韦早在2003年SARS时期，被部分医生用于抗病毒治疗。C M Chu等人于2004年2月发表了一篇文章，介绍了临床实践中洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林的抗SARS病毒活性。报道称洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林可将急性呼吸窘迫综合征（ARDS, acute respiratory distress syndrome）和死亡的概率从28.8%降低到2.4%。[1] 但是该研究的患者并未随机接受治疗或安慰剂（对照试验的金标准）。 相反，它将较早接受利巴韦林（2003年4月16日之前）与接受两种蛋白酶抑制剂和利巴韦林（2003年4月16日之后）的SARS患者进行了比较。研究人员在前一组中看到了“明显改善的结果”，而且认为这是一项随机，安慰剂对照试验的结果。自2004年以来，没有任何SARS病例的报道，所以关于洛匹那韦/利托那韦的抗SARS研究未再继续。[2] Timothy P. Sheahan等人于2020年1月10日在nature communications发表了一篇文章，研究了洛匹那韦/利托那韦联合干扰素β对MERS-CoV的作用。文章解释说，人体中的蛋白可以与99%的蛋白酶抑制剂结合，从而限制了这些蛋白酶抑制剂的抗病毒作用。它们对HIV病毒有效，是因为HIV对这种药物非常敏感，相比之下，MERS-CoV是不敏感。[3] 在卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中，明确指出洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素可作为抗病毒治疗的“试用”办法。[4] 洛匹那韦/利托那韦的抗2019-nCoV效果尚未经过临床试验的证实。 武汉金银潭医院已于2020年1月10日开启了“一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究”，总受试者数为160人。[5] 表格 1 武汉金银潭医院 洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗2019-nCoV的临床终点
武汉金银潭医院的临床试验关于临床试验方案，除受试者入组/排除标准和检测指标外，没有公开更多的信息。2016年沙特阿拉伯的阿卜杜拉国王国际医学研究中心开展了一项194名受试者的临床II/III期研究-“洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1b（MIRACLE）联合治疗的MERS-CoV感染”。[6] 另有文献详细介绍了该临床试验方法设计。 MERS-CoV与2019-nCoV的临床试验方案相比，二者的受试者筛选条件相似。主要临床终点存在区别，MERS-CoV的主要临床终点只有一个，是90天的死亡率。WHO报告称，约有35%的MERS患者死亡，但由于现有监测系统可能遗漏了温和病例，也许高估了实际死亡率，在进一步了解此病之前，仅计算实验室确诊病例的死亡率。[7] 而2019-nCoV报道的早期死亡率为15%（41名确诊患者，6人死亡，28人出院，7人治疗中（截止到1月22日））[8]，截止到2020年2月1日的观察死亡率为2%。 MERS-CoV的临床试验由于募集率和治疗效果水平存在不确定性，因此将该试验设计为递归，两阶段，小组顺序随机试验[28]。 图表 1 MERS临床试验设计示意图，其中包含2个两阶段，包括2个中期分析和1个最终分析 MERS临床试验最初设计为具有2个两阶段组成部分，包括2个中期分析和1个最终分析（图表1）。第一个两个阶段旨在确定是否因无效（提前）停止试验和调整样本量，而不是此时判断是否因有效性而停止试验。第二个两阶段旨在确定是否因有效性（提前）停止试验以及可能需要对样本量进行重新调整，以在最终分析时保证判断的可信性。经典的两组设计要求总共194名受试者（每组97名受试者）具有80％的效力，显著水平为2.5％（单边检验），以检测90天死亡率中绝对危险度降低20％的情况。与对照组（40％）相比，接受治疗的受试者（20％）。该试验将从136名受试者（每组68名受试者）开始第一个两阶段设计。当具有90天随访时间的总受试者达到34位受试者（每组17位）时，进行首次中期分析，这大约是原始设计所需总样本量的17.5％。使用阶段式p值求和的方法来确定表格2中列出的第一个两阶段设计中的单边停止边界。[9][10]
目前MERS的临床试验仍在进行中，主要原因是MERS患者数量下降，受试者招募困难。可以利用几种方法来建立适应性试验。但是，大多数这些方法都需要事先指定试验中需要进行的调整的时间和类型。对于诸如MERS之类的疾病，有许多因素可能会限制预先确定这些要素的能力。因此，递归两阶段设计是很自然的选择。这种类型的设计提供了足够的灵活性，可以在从观察到的数据中学习的同时进行不同的调整，而不会增加I型错误。[10] 作者：识林-木兰 参考文献 [1] C M Chu, V C C Cheng, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252–256. [2] Jon Cohen. Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus? Science 2020, news. [3] Timothy P. Sheahan, Amy C. Sim, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications (2020) 11:222. [4] 卫健委《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》 [5] http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=48684 [6] Clinical trials, NCT02845843. MERS-CoV Infection tReated With A Combination of Lopinavir /Ritonavir and Interferon Beta-1b (MIRACLE). [7] WHO. 中东呼吸综合征冠状病毒. 2019年3月11日，实况报道。https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-(mers-cov) [8] Chaolin Huang, Yeming Wang, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, Published online January 24, 2020 [9] Yaseen M. Arabi, Adel Alothman, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavirritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials (2018) 19:81 [10] Yaseen M. Arabi, Ayed Y. Asiri, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive twostage group sequential randomized controlled trial. Trials (2020) 21:8 |
