首页 > 资讯 > 欧盟发布亚硝胺杂质问答指南，给出杂质评估、检测和缓解建议

出自识林

2020-08-10

欧洲药品管理局（EMA）于 8 月 6 日发布更新后的问答指南文件为上市许可持有人（MAH）提供了有关亚硝胺杂质处理的建议。指南给含化学合成 API 的 MAH 更多时间用来评估产品中是否存在有潜在致癌性的亚硝胺杂质，还为含生物药 API 的制剂的 MAH 执行类似的评估设定了新的截止日期。

EMA 对于进行亚硝胺相关化学药品风险评估的截止日期现已延长至 2021 年 3 月 31 日，取代了之前 2020 年 10 月 1 日的截止日期。对生物药而言，这一风险评估要求是新增的，需要在 2021 年 7 月 1 日之前完成。这是自去年 9 月 EMA 提出进行与亚硝胺相关化学药品风险评估要求以来第二次延长截止日期。最初要求完成风险评估的截止日期是 2020 年 3 月 26 日。由于 COVID-19 大流行带来的挑战，EMA 将这一期限延长至 2020 年 10 月 1 日。

而最新发布的问答指南中对化学药品风险评估的截止日期延长至明年三月。这是在 EMA 人用药评估委员会（CHMP）与 6 月份结束对亚硝胺杂质的审查之后提出的。CHMP 审查之后在 7 月份发布了《人用药中的亚硝胺杂质评估报告》，报告中得出结论，某些生物药也可能存在亚硝胺杂质风险，因此建议将风险评估的要求扩展到生物药。含有化学合成片段的生物制品的风险较高，应考虑与化学合成原料药类似的风险因素，另外，包装在含有硝化纤维素的泡罩包装中的生物制品的风险也较高。【欧盟人用药中亚硝胺杂质评估报告要点 2020/07/20】

指南要求 MAH 遵循三步流程，以识别并在必要时降低所有含化学合成或生物原料药的产品中亚硝胺杂质的风险。首先 MAH 需要进行风险评估，以确定 API 和成品制剂是否有亚硝胺形成或污染（交叉污染）的风险。MAH 必须使用专用模板将风险评估的结果报告给相关国家主管部门（针对在国家、分散和互认程序下评估的药品）和 EMA（针对在集中程序下评估的药品）。如果识别出风险，则 MAH 必须继续进行第二步，并进行确认性检测，以确认或反驳亚硝胺的存在，并尽快报告结果。如果确认亚硝胺的存在，则必须通过提交必要的变更申请，在流程的第三步中实施有效的风险缓解措施。根据新的问答指南，化学药品的确认性检测活动（第二步）以及对上市许可申请的任何变更（第三步）的提交最迟应在 2022 年 9 月 26 日之前完成。对于生物药品，这些活动应在 2023 年 7 月 1 日之前完成。

问答指南还详细阐述了在成品中已知的可能存在亚硝胺污染风险增加的生产、处理和包装过程。但是，问题清单并不详尽，指南表示“MAH/申请人和制药商应将所有潜在的污染源或亚硝胺的形成作为风险评估的一部分。”问答指南还警告指出，亚硝胺的微量杂质阈值意味着在选取分析方法时必须格外小心。MAH 应进行控制实验，并考虑使用正交分析方法。指南描述了用于检测的分析方法的具体要求。问答指南还列出了各种亚硝胺的每日可接受限度；不超过 96 ng/天，并且所有限度仅在鉴别出单个亚硝胺杂质的情况下适用。

EMA 还制定了使用基于风险的方法进行产品检测的优先方案“MAH 可能会考虑一些因素，例如有关药物的每日最大剂量、治疗持续时间、治疗适应症和接受治疗的患者人数。”每天需要较高剂量和长期服用的药物可能会被归于更高的评估和检测优先级。ICH Q9 关于质量风险管理的指南可以指导优先级的确定过程。

问答指南中介绍了检测到亚硝胺时应采取的具体步骤，包括有关达到或未达到亚硝胺限度时的措施指南，包括缓解措施和申报要求。指南还涉及为已经获批的上市许可申请提交变更的过程，以及提交新的上市许可申请时的方法。

全球监管机构都在试图解决药物中亚硝胺杂质问题。迄今为止，已经在降压药沙坦类药物、降糖药二甲双胍、胃灼热药雷尼替丁甚至抗结核药利福喷丁中发现亚硝胺杂质水平升高。

整理：识林-椒
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