首页 > 资讯 > 加速不等于获益，学界探讨 FDA 加速批准与 NCCN 指南的利弊得失

出自识林

2024-09-18

美国的加速批准近年来饱受争议，加速批准（Accelerated Approval，AA）为无数病患尽早获得重大突破药物的治疗带来福音，却同时也带来了不少无效的疗法，造成了支付方的压力。今年4月，杨森科学事务部Benedict 等人撰写文章“Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model[1]“，通过构建模型来量化加速批准疗法对癌症患者的生存获益，研究结果表明，通过加速批准计划获批的癌症疗法为临床需求未满足的癌症患者延长了生存时间。但8月，芝加哥大学医学系血液学/肿瘤学科Austin Wesevich等人发文“Accelerated Approval Program Versus NCCN Guidelines as Mechanisms for Early Drug Access[2]”表达了不同意见，他们认为尽管Benedict的模型中存在一些值得讨论的假设，但更值得关注的是Benedict政策建议的基础。Austin Wesevich等人认为AA计划对癌症患者生命延长年(life years gained，LYG) 的政策影响远低于Benedict等人的建议。

加速批准计划对药物早期可及性的得与失

FDA 安全与创新法案 (FDA Safety and Innovation Act，FDASIA) 要求 FDA“帮助加快开发治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并向患者提供这些药物“。然而，当 AA 是应用于药物补充申请，且美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南已推荐药物的超说明书（off label use）适应症时，AA 计划并不会加快大多数美国患者获得药物的速度。因为联邦医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS） 必须涵盖所有已列入指南的适应症，包括 NCCN 指南中的适应症，所以加速批准药物新适应症的可及性应归功于NCCN 及其专家指南委员会，而非 AA 计划。

在 Benedict 等人强调的69种药物适应症组合中（含有成熟OS数据的加速批准），只有33种 (48%) 是通过 AA 计划首次获批的药物。在这 33 个首次 AA 药物适应症中，有 6 个（18%）后来撤回了 AA 适应症。因此，只有 27 个（占总数据集的 39%）AA 药物适应症有可能使患者尽早获得临床获益。

此外，Austin Wesevich等人还重点关注了患者使用率最高的药物，例如帕妥珠单抗，占总使用率17%。2012年6月8日，帕妥珠单抗首次获批用于治疗转移性乳腺癌，随后于2013年9月30日获得加速批准，用于HER2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。而在此加速批准之前的两个多月，NCCN已修订了乳腺癌指南以支持这一新适应症。因此，对于接受新辅助帕妥珠单抗治疗的 155,000 名乳腺癌患者，AA 计划的 LYG 应主要归功于 NCCN。

另一个例子，panitumumab于 2006 年 9 月 27 日获得加速批准，用于标准治疗方案进展后表达 EGFR 的转移性结直肠癌，中位无进展生存期仅增加 5 天，而总生存期没有差异。尽管 Benedict 等人引用了一项完全在美国境外进行的研究作为常规批准的验证性试验，但是该研究并未出现在与 2014 年 5 月 23 日常规批准相关的修订说明书中，而是首次出现在 2017 年 6 月的说明书中。相反，2014 年panitumumab常规批准的主要支持似乎是一项证明与西妥昔单抗相比，panitumumab具有非劣效性但绝对没有生存优势的研究。而自 2004 年 2 月 12 日起，西妥昔单抗可用于治疗难治性转移性结直肠癌，因此 2006 年panitumumab的AA 并未为患者提供LYG的任何额外益处。在理解 Benedict 等人对 AA 药物适应症为患者带来生存益处的错误归因时，必须严格审查这类情形。

当然，AA 计划也有一些成功案例，例如德曲妥珠单抗。2019年12月20日，该ADC通过AA首次获批，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，因此根据 FDASIA 提前上市。随后于2022年5月4日，德曲妥珠单抗就同个适应症获得常规批准；III 期验证性试验的更新结果显示对比恩美曲妥珠单抗，德曲妥珠单抗的无进展生存期（中位时间为 28.8 个月 vs 6.8 个月）和总生存期（HR为 0.64）均有所增加。此外，与恩美曲妥珠单抗相比，德曲妥珠单抗相对具有成本效益，增加了 0.73 个质量调整生命延长年 (quality-adjusted life-years，QALY)，增量成本效益比 (incremental cost-effectiveness ratio，ICER) 约为每 QALY 82,000 美元。

不过，AA 计划还有可能加速无效药物的可及性，从而损害患者。Benedict 等人提出的 69 种药物适应症组合中，有15 种（22%）随后撤回了该适应症。平均而言，这些撤回发生在 AA 日期后近5年。

NCCN指南在药物早期可及性的利与弊

令人担忧的一个问题是，尽管验证性试验不成功，但 NCCN 指南仍然存在先前的 AA 适应症。例如，贝伐珠单抗于2008年2月22日获得 AA，用于治疗转移性乳腺癌，该适应症后来于2011年11月18日被 FDA 撤销。尽管确证性试验表明缺乏临床益处，并且严重不良事件的风险增加导致撤销该适应症，但NCCN乳腺癌指南仍然建议在某些情况下将贝伐珠单抗与紫杉醇联合使用。

Austin Wesevich等人还注意到，自 2006 年以来，常规批准的时间逐渐缩短，最近的间隔时间不到 2 年。然而，这可能会受到选择偏倚的限制，因为缺乏可用的总生存期数据，省略了 61 种 AA 药物适应症。即使有总生存期数据，这些数据也可能不成熟，经常导致常规批准存在问题。

学界呼吁监管关注患者真正获益

在Austin Wesevich等人看来，制药行业夸大了 AA 计划的影响。申办者和监管机构应更多地关注上市前剂量范围随机研究，这是 FDA Optimus 项目的目标，为考虑 AA 提供更严格的数据集。虽然没有计算 AA 计划对付款人的成本，但根据 Benedict 等人的统计，每位患者的最大生存期延长约 3.5 个月，即使在宽松的门槛下，其成本效益也不大可能达到。目前的 AA 计划主要用于批准次要适应症，这些适应症不会改变现有的处方模式，因此不会为患者提供直接益处。由于新专利与标签变更同时发布，此类次要适应症也可能会延迟具有成本效益的仿制药和生物类似药的上市。由于许多新的适应症先前已包含在指南中，这些批准并不符合 FDASIA 关于该法案第 901 节中详述的“国会意见”的法定语言。虽然 AA 计划明显有利于制药行业，但对患者的真正好处需要进一步评估。

[1] Benedict Á, Szabó G, Marczell K, Doherty B, Martin S. Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Apr 22;22(6):382-389. doi: 10.6004/jnccn.2024.7010. PMID: 38648848.

[2] Wesevich A, Ratain MJ. Accelerated Approval Program Versus NCCN Guidelines as Mechanisms for Early Drug Access. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Aug;22(6):435-436. doi: 10.6004/jnccn.2024.7056. PMID: 39151452.

识林-海葵

识林^®版权所有，未经许可不得转载