首页 > 资讯 > 吐温 80 中的脂肪酸组成对治疗性蛋白质制剂稳定性的影响

出自识林

2021-12-06

聚山梨醇酯（吐温）辅料通常用作表面活性剂以稳定制剂中的治疗性蛋白质。吐温的降解可能导致药物制剂的颗粒形成和不稳定性。美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）以及食品安全和应用营养中心（CFSAN）的科学家们于 11 月 29 日发表在美国药学科学家协会（AAPS）期刊《药物研究》上的一篇文章[1]，研究了聚山梨醇酯80（吐温80）的脂肪酸组成如何影响强降解条件下的降解曲线、颗粒形成和产品稳定性。

吐温通常用于治疗性蛋白质制剂中充当稳定剂以防止蛋白质在表面界面吸附，还可以通过与蛋白质分子易聚集的疏水区域的特定相互作用来防止蛋白质聚集，从而防止自缔合。吐温由聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸单酯组成，其中脂肪酸组成是多相的。更好地了解吐温中脂肪酸含量的可变性如何影响治疗性蛋白质制剂的稳定性，将使制造商能够优化蛋白质药物制剂的质量和安全性。

吐温降解可能对药品的质量和安全性产生负面影响。聚山梨醇酯的降解可能会削弱其作为治疗性蛋白质稳定剂的能力。治疗性蛋白质的降解或聚集可能反过来导致意外的免疫原性或治疗功效的丧失，或两者兼而有之。已知吐温易受多种降解途径的影响，包括自氧化和水解裂解。水解降解形成游离脂肪酸的途径可能导致在配制的可注射治疗蛋白中形成可见或不可见颗粒。

研究人员使用两种含吐温80的治疗性蛋白质制剂被重新配制为由主要含有油酸（≥58%）的脂肪酸混合物合成的市售吐温80NF，以及一种非商业类似物，由高油酸（>98%）合成的吐温80版本。两种不同的治疗性蛋白质制剂，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和利妥昔单抗（一种抗 CD20 单克隆抗体）与两种类型的吐温一起配方。使用强降解条件包括高温和酯酶加标，并研究了吐温80和治疗性蛋白质产品的稳定性、纯度、固有免疫反应和生物活性的变化。

研究结果显示，添加酯酶并在 37°C 下贮存导致吐温显著水解，并增加了两种测试吐温的亚可见颗粒形成。吐温 80 的脂肪酸组成不会直接改变通过尺寸排阻色谱法测量的治疗性蛋白质的稳定性，也不显著影响固有免疫反应或生物活性。但含有吐温80NF的配方在强降解条件下更容易形成亚可见颗粒。这些结果表明，吐温80中的脂肪酸组成可能是强降解条件下亚可见颗粒形成的促成剂，但可能不会影响蛋白质聚集或生物活性。先前的报告表明，治疗型蛋白质中的颗粒形成可能是一个潜在的质量和安全性问题。

总的来说，研究人员得出的结论是，可以与治疗性蛋白质共同纯化的残留宿主细胞蛋白酶能够触发吐温80的水解，将游离脂肪酸释放到制剂中，导致形成含有脂肪酸的隐形颗粒。不溶性颗粒的形成可能对通过水解释放的脂肪酸和饱和度及其在水中的相对溶解度敏感。

[1] Pegues, M.A., Szczepanek, K., Sheikh, F. et al. Effect of Fatty Acid Composition in Polysorbate 80 on the Stability of Therapeutic Protein Formulations. Pharm Res (2021). https://doi.org/10.1007/s11095-021-03125-6

作者：识林-蓝杉
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