【旧闻】一例重组生物制品处方变更引发的风波
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【旧闻】一例重组生物制品处方变更引发的风波
笔记 2015-04-07 1998年，由抗EPO抗体诱发的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）发生率突然升高，且大多发生在皮下注射Eprex（EPO alfa）的慢性肾损伤患者身上...In 1998, an increase in the incidence of pure red cell aplasia (PRCA) was observed that was associated with anti-erythropoietin antibodies and associated with the subcutaneous (s.c.) use of Eprex (epoetin alpha) in patients with chronic renal failure. 2004年，新英格兰医学杂志曾发表了一篇题为 Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. (Bennett CL. 2004) 的论文，详细阐述了在促红细胞生成素（epoetin，EPO）治疗中，曾观察到不良事件——纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）表现出发生率的大幅波动。文中回顾了1998年起，EPO诱发PRCA的病例数开始上升，并于2001年达到峰值，在英国、法国、德国、意大利、西班牙等国家都有病例报道。虽然这一分析可能受给药途径、国别、报告日期等因素的制约；但可以发现，在所有案例中，涉及美国境外Eprex的案例，占比高达92%。此外，大多数案例，均是因慢性肾损伤继发性贫血而接受EPO皮下注射治疗的患者（chronic kidney disease patients, or hemodialysis patients）。 [1] EPO作为一款经典的生物制品使用历史较久，多用于治疗继发性贫血，全球范围内年销售额可达数十亿美元。上世纪八十年代末，安进、强生等企业即在美国、欧洲等主要法规市场提起EPO申请。并获得批准，EPO共有EPOα、EPOβ、达依泊汀（epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin）等不同的形式，强生在欧洲获批的Eprex于1988年上市，安进在美国获批的Epogen也于1989年上市，两者同属于EPOα。EMA后续也批准了数家生物类似药。过往的用药历史中，并未发现如此集中的EPO诱发PRCA病例。 [2] 业界一般认为1998年前后Eprex的处方变化，是导致药物警戒系统拉响警报的主要原因。时值疯牛病盛行，有供应欧洲与加拿大的Eprex生产商，依照EMEA建议，以聚山梨醇酯代替之前使用的人血清蛋白（Human Serum Albumin, HSA），作为处方的稳定剂，以避免潜在的疯牛病或HIV病毒污染蛋白制品的可能。但是同期美国用药，无论是第一代EPO，还是第二代EPO - 达依泊汀，均仍使用HSA作为处方稳定剂。这或许可解释为何大量病例均发生在美国境外。此外，出于经济考虑，患者在90年代，趋向选择皮下注射的给药方式。[3][4] 作为欧洲销售的Eprex的生产商，强生自己给出的解释得到了广泛认同——辅料聚山梨醇酯80会带来包材相容性问题，增加了注射推杆橡胶塞的浸出物，进而表现出佐剂效应（adjuvant effect），增强了免疫原性，催生出更多抗EPO抗体，诱发PRCA病例。也有学者认为，强生这一结论并不可靠，对其发布的关键动物试验（Sharma, B., Bader, F., Templeman, T., Lisi, P., Ryan, M. & Heavner, G.A. Eur. J. Hospital Pharm 5, 86–91 (2004).）以及免疫学解释表示质疑，并认为“Eprex因聚集（aggregate）而诱发免疫原性”。聚集是重组生物制品常发生的内源性问题，限于篇幅，本文不再继续分析这些争论。但质疑者同样认为，处方变化带来的高浓度聚山梨醇酯，是品种变性的根源。[5] FDA于2014年发布的指南定稿，《治疗性蛋白的免疫原性分析》，对处方与包材可能引发的免疫原性问题，也作了专门论述。指南中提到，含有聚山梨醇酯的处方，尤其是在胶塞未加聚四氟乙烯镀膜的条件下，可能致使包材浸出有机成分，这些成分具有免疫调节活性并可能引发免疫原性问题（参考了Boven等在2005年发表的论文）。[6] 各国监管部门与生产厂商并未放任事态发展。随着生产厂商给胶塞增加覆膜，改进贮存与运输条件，以及监管部门管制皮下注射给药方式等措施的出台，2003年EPO诱发的PRCA病例数与2002年相比就有较大下降。在2005年的统计中，发生率已下降至1998年以前的水平。[2] 有趣的是，时至今日，这一事件已成为质疑生物类似药有效性或安全性的“经典”案例，许多原研药的销售代表，都会在推广PPT中强调这一案例，并重申一些经典论文中的表述，如：“生物制药产品的生产工艺和程序比传统的小分子药物生产复杂。传统的药物通常是一类相对分子质量在100~1000的化合物分子，而生物制药产品通常是一类较大的，结构复杂的异源性蛋白，相对分子质量在18000~145000。与传统小分子药物的生产相比，生产生物制药的厂家需要大量的批次记录（>250 vs. <10），产品质量检验（>2000 vs. <100），更严格的程序步骤（>5000 vs. <100）以及更多的程序数据入口（>60000 vs.<4000）。生物制药分子的特点是相对分子质量大，结构复杂，其来源多为活体细胞，这些特点决定了其对生产环境的敏感性。细胞培养的条件（温度、营养）、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。”[7] 此事或许还给EPO申报者的临床试验设计、以及监管机构的审评策略带来了影响。如何评价生似药的相似性，这一讨论从未停止过。本文不再进一步回溯探讨后续EPO申请的审评情况。但无论是政府还是企业，对于如何获取更多的产品信息，以更好的显示与原研的相似性或变更前后的可比性，以及如何避免给患者引入免疫原性或者其它额外风险，都应不断的加以思考。 编译：识林-葳 注释墙 Reference |
