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国内药政每周导读：工艺验证检查指南，境内责任人管理规定，疾病登记真实数据，医保基金预付，卫健委 AI 场景指引
出自识林
国内药政每周导读：工艺验证检查指南，境内责任人管理规定，疾病登记真实数据，医保基金预付，卫健委 AI 场景指引
2024-11-18
【创新与临床研究】
11.15，【CDE】关于发布《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（试行）》的通告（2024年第48号）
本文曾于2023年11月征求意见。
使用真实世界证据(real-world evidence，RWE)支持药物监管决策日益受到重视。目前，开展真实世界研究(real-world study，RWS)面临的首要挑战是真实世界数据在质、量和可及性方面难以有效支持监管决策所需要的临床证据。
疾病登记通常根据登记目的进行前瞻性设计，收集特定人群的疾病及其临床特征数据，实施中注重质量控制，其数据质量相对较好，是真实世界数据(real-world data，RWD)的重要来源之一。如何充分利用现有的质量较好的数据资源，以及如何战略性布局建立质量优良的疾病登记，对于产生充分的真实世界证据并用于支持监管决策至关重要。
本指导原则将阐述如何建立疾病登记，以及如何评估和使用已有的疾病登记数据，旨在为基于疾病登记的真实世界数据应用提供指导。
识林会员可查阅主题词【真实世界】。
【CMC与仿制药】
11.13，【药典会】关于征集2025年国家药品标准制修订拟立项课题承担单位的通知
药企可查阅本通知中2个附件，即“2025年标准提高拟立项课题目录（品种）  ”，共计185个品种；“2025年标准提高拟立项课题目录（通用技术要求） ”，共计56项，关注与本企业有关的标准或通则的动态。
【注册审评与变更】
11.13，【CDE】关于公开征求“药审中心外聘专家增补名单 (2024年第二批) (征求意见稿) ”意见的通知
征求意见截至11月22日。CDE曾于2024年4月征求过第一批外聘专家增补名单。
此外，CDE曾于2020年发布过《药品审评中心外聘专家管理办法》。外聘专家的主要职责是参与药审中心组织的药品审评咨询、论证、决策工作，为药品技术审评提供业务咨询及技术支持，采取个人自荐、组织推荐与药审中心邀请相结合的方式进行遴选。
11.17，CDE 药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
【生产质量管理】
11.15，【CFDI】关于公开征求《工艺验证检查指南（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至11月29日。
尽管工艺验证的话题经久不衰，但除了FDA的Guidance Process Validation: General Principles and Practices，以及CDE的《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》，我国并无全面阐述工艺验证的官方法规指南可供参考。业界通常是参考各级GMP文件中的“确认和验证”部分开展工作。
此次指南虽是“检查指南”，但37页的篇幅中，仅有第8章是“检查要点”，前面各章涵盖工艺验证基本原则、验证类型、验证方法、商业规模工艺验证的实施、特殊情况的技术考虑，完全可以作为一篇“工艺验证指导原则”来读。
指南指出，工艺验证是一项跨越产品整个生命周期的活动，链接工艺开发商业规模生产工艺验证和常规商业规模生产时期的工艺维护。工艺验证的第一阶段工艺设计主要为工艺表征阶段，基于当前我国工艺验证的相关法规和监管要求以及已在行业内达成的共识，本指南着重阐述工艺验证第二阶段商业规模生产工艺验证和第三阶段持续工艺确认的原则和建议，为检查员进行工艺验证检查提供参考。
“特殊情况”包括多规格产品工艺、包装工艺、多批原液混合生产制剂、原液冻融、设备分组，都是业界在实践中特别关注的，体现出CFDI在撰写指南时相当“接地气”。
征求意见仅有2周，药企生产质量管理部门可仔细阅读，慎重反馈。识林会员可查阅主题词【工艺验证】，对重点法规指南进行系统性学习应用。
【监管政策】
11.11，【国家医疗保障局】关于做好医保基金预付工作的通知
双十一，医保局发了篇让药企得实惠的文件。
根据通知，预付金可支付约1个月左右的医保基金。预付金将专门用于药品和医用耗材采购等医疗费用周转支出，不得用于医疗机构的基建投入、日常运营或偿还债务等非医疗费用支出。商务部数据显示，2023年药品批发企业对医疗机构的应收账款回款天数平均为152天，预付金制度有望成为解决医院和药企债务问题的关键措施。
预付金制度的实施将优先考虑那些在医保政策落地、发动居民参保、协助打击欺诈骗保和全面采集上报药品耗材追溯码等方面表现较好的机构。此外，新制度将国谈药品、集采中选药品的落地情况作为申报考量范围，变相支持创新药进院使用。预付金制度的推行，预计将为医药企业和医疗机构带来更便利的结算方式，显著改善回款问题。
国家医保局今年已推行货款直接结算、预付款等制度，以减轻医疗机构和药企的资金压力。
11.13，【北京市】关于组织开展生物制品分段生产需求调查的通知
在国家开始分段生产试点，并密集发布分段生产文件之后，北京率先发文，引导区域内企业试点。
试点品种的持有人应当具备试点品种的自主研发、质量管理、风险防控和责任赔偿能力，持有人及分段生产的相关受托生产企业应当执行统一的质量管理体系。参加试点工作的受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，具有三年以上生物制品商业化生产经验。
试点品种原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖素样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。
识林会员可阅读主题词【分段生产（生物制品）】，系统性掌握相关法规指南。
11.14，【卫健委】关于印发卫生健康行业人工智能应用场景参考指引的通知
NMPA曾于6月份发布《药品监管人工智能典型应用场景清单》，涵盖药品全生命周期，提出的应用场景都具备相当的可行性和想象空间，很明显出自对制药与LLM都相当了解的专业人士之手。
如今卫健委也发布了类似文件，从医疗的角度畅想AI应用场景，引导业界创新。
值得关注的是，除了医疗内容之外，本文中也有与制药行业相关的内容，主要是69、70、71三条：
- 智能药物研发利用了人工智能、计算化学和系统生物学等算法，通过虚拟筛选技术和高通量筛选实验平台，自动化地筛选大量化合物，快速识别出有潜力的药物候选分子。此外，AI在药物逆合成设计中的应用，能够实现单步和多步逆合成分析，加速合成路径的设计和优化。
- 在临床试验阶段，智能药物临床试验辅助系统通过大数据和智能算法，精确筛选患者，提高临床试验的质量。该系统能够自动监控临床试验数据，智能预警不良事件，并自动生成判读任务，从而降低漏判错判率，提升药物研发的效率和质量。
- 最后，智能药品临床综合评价辅助系统利用人工智能技术，自动快速分析评估药品的多维度信息，生成药品临床综合评价结果报告。
识林会员可查阅主题词【人工智能】，对这一热门前沿技术的法规文献进行系统性学习应用。
11.14，【NMPA】关于发布《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》的公告（2024年第137号）
本文曾于2020年8月征求意见，距今已4年有余。
运用识林的“花脸稿”工具，看看这4年来国家局对本文的关键修订，供识林用户思考背后的监管导向：
- 原标题的“境内代理人”改为“境内责任人”。而且专门为“境内责任人”给出定义“是指境外持有人指定的在中国境内履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任的境内企业法人。”
- 境内代理人曾经仅需“具有与从事代理工作相适应的质量管理制度”，如今的境内责任人则需“具有履行药品上市许可持有人义务相适应的质量管理体系”，直接与MAH义务挂钩。
- 一个品种对应唯一责任人，但反之不然。“对于在中国境内上市的单一药品品种，境外持有人应当为其指定唯一的中国境内责任人，履行药品上市许可持有人义务，同一中国境内责任人可以接受不同境外持有人、不同进口药品品种的指定。”
- 曾经的8条责任变为9条责任，而且是“境内责任人与境外持有人共同履行”，第一条就是明确境内责任人应“负责药品质量安全”。
可见最为突出的变化，就是反复强调“责任”二字，而且将境内责任人与境外MAH视为一体，共同履责，连带担责。
【新药批准和报产】
11.11-11.17，NMPA发布4个新药批准，CDE受理6个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
识林®版权所有，未经许可不得转载。
必读岗位及工作建议： - 审评专家：应熟悉名单中的专家背景，以便在审评过程中有效沟通和利用专家资源。
- 注册人员：需关注外聘专家的专业领域，以便在药品注册过程中更好地利用专家意见。
文件适用范围：
本文适用于所有涉及药品审评的岗位，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由中国国家药监局药审中心发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 外聘专家增补名单发布：强调了药审中心根据《国家药品监督管理局外聘专家管理暂行办法》增补外聘专家名单的重要性。
- 公开征求意见：明确了2024年第一批外聘专家增补名单的公开征求意见期，以及意见反馈的途径和方式。
- 专家资质审核：指出了外聘专家名单的形成经过了严格的资质审核过程。
- 意见反馈实名制：规定了在征求意见期间，反馈意见需实名，以确保反馈的透明度和责任性。
- 联系方式提供：提供了联系人和联系方式，以便相关岗位人员在有疑问或异议时能够及时沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解灭菌和无菌工艺的验证要求，确保生产过程符合GMP规范。
- 生产：熟悉湿热灭菌和无菌工艺的操作细节，保证生产过程的合规性。
- 研发：在药物开发阶段考虑灭菌工艺对药物稳定性的影响，选择合适的灭菌方法。
- 注册：了解注册申报过程中对灭菌/无菌工艺的要求，准备相应的申报资料。
文件适用范围：
本文适用于化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证，包括终端灭菌工艺和无菌生产工艺，主要针对申请上市及上市后变更的注册申报过程，由中国CDE发布。 文件要点总结： - 灭菌工艺选择：强调根据药物活性成分的稳定性和包装系统特点，首选过度杀灭法，对热不稳定药物可采用残存概率法。
- 微生物污染监控：在灭菌前通过工艺设计降低微生物污染，并进行必要的监测，以确保产品无菌性。
- 湿热灭菌工艺验证：包括物理确认和生物学确认，确保灭菌工艺的有效性，验证方案需基于风险评估设计。
- 无菌生产工艺研究：对于无法耐受湿热灭菌的产品，研究除菌过滤或无菌分装工艺，确保无菌保证水平。
- 无菌生产工艺验证：进行除菌过滤工艺验证和无菌工艺模拟试验，以评价无菌工艺的有效性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- 生产部门：确保生产过程符合工艺验证要求。
- 质量保证部（QA）：监督和审核工艺验证过程，确保合规性。
- 研发部门：在产品和工艺开发阶段提供必要的知识和理解，支持工艺验证。
- 质量控制部（QC）：通过分析方法确保产品质量，支持工艺验证数据的准确性。
工作建议- 生产部门：制定详细的生产操作程序，确保在工艺验证过程中严格执行。
- QA：建立和维护工艺验证的文件和记录，确保所有活动可追溯和符合要求。
- 研发部门：与生产和QA紧密合作，确保工艺设计阶段的知识和理解能够转化为有效的控制策略。
- QC：开发和验证适用于产品和工艺的分析方法，确保数据的准确性和可靠性。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、兽药、生物技术和疫苗产品的人用药和动物药的工艺验证。不包括医疗器械、膳食补充剂、以及受公共卫生服务法第361节规定的人体组织移植。适用于在美国进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结- 工艺验证的重要性：强调工艺验证对于保证药品质量的重要性，确保产品符合预期用途的质量、安全性和效力。
- 工艺验证的三个阶段：
- 阶段1 - 工艺设计：基于开发和放大活动的知识，定义商业生产过程。
- 阶段2 - 工艺确认：评估工艺设计，确定其是否能够可重复地进行商业生产。
- 阶段3 - 持续工艺确认：在常规生产过程中确保工艺保持受控状态。
- 法规要求：根据美国FDA的CGMP规定，工艺验证是法律上可执行的要求，确保生产过程的设计和控制能够一致可靠地满足预定的质量要求。
- 风险管理：采用基于风险的方法进行工艺验证，确保对关键属性和参数的控制与它们对过程和产品质量的风险相称。
- 科学和技术的进步：鼓励使用现代药品开发概念、风险管理和质量体系，以及采用技术进步，如过程分析技术（PAT），以支持工艺改进和创新。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - 注册（RA）：需关注试点品种的注册要求和流程，确保注册申请符合监管要求。
- 质量保证（QA）：应建立和维护覆盖研发、生产、检验等全过程的质量管理体系，确保质量安全。
- 研发（R&D）：负责研发的生物制品需符合试点品种的要求，关注创新和临床急需品种。
- 生产（MFG）：需具备三年以上生物制品商业化生产经验，执行统一的质量管理体系。
适用范围：
本文适用于中国的生物制品，包括创新药、临床急需品种等，涉及的注册分类包括创新生物制品、生物类似药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 试点目标：强化持有人药品质量安全主体责任，提升质量管理和风险防控能力，确保产品质量安全。
- 试点要求：试点企业需具备自主研发、质量管理能力，受托生产企业需有三年以上生产经验。
- 试点品种：包括创新生物制品、临床急需生物制品等，如多联多价疫苗、抗体类生物制品等。
- 监督管理：省级药监局需加强对试点企业和品种的监管，实施年度全覆盖检查和抽检。
- 保障措施：国家药监局统筹推进试点工作，提供专业技术指导，严守工作纪律。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - RA（注册）：必读。负责理解并实施境外药品上市许可持有人指定境内责任人的注册流程和要求，确保注册材料的合规性。
- QA（质量管理）：必读。需确保境内责任人的质量管理体系符合规定，监督药品上市后的质量保证和风险控制。
- PV（药物警戒）：必读。负责建立和维护药物警戒体系，监测药品不良反应，确保药品安全。
适用范围：
本文适用于境外药品上市许可持有人指定境内责任人的管理，适用于化学药、生物制品、疫苗等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由中国国家药品监督管理局（NMPA）发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech等企业类别。 文件要点总结： - 监督管理加强：明确境外药品上市许可持有人需指定境内责任人，并共同承担药品上市后质量管理主体责任。
- 境内责任人条件：规定境内责任人应具备的条件，包括企业法人身份、质量管理体系、人员配置和办公场所。
- 授权与报告：境外持有人需在药品首次进口销售前报告指定的境内责任人，并提供授权材料。
- 信息共享与公开：NMPA和省级药品监督管理部门通过数据共享平台实现信息共享，并对公众公开境内责任人信息。
- 义务履行与监管：境内责任人与境外持有人共同履行药品质量安全、追溯、年度报告、变更管理、药物警戒等义务，省级药品监督管理部门负责监督检查。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 必读岗位：
- IT：负责人工智能技术在卫生健康行业的应用实施。
- 研发：需要了解人工智能技术在药品研发中的应用场景。
- 市场：了解人工智能技术在市场推广和客户服务中的应用。
- 临床：关注人工智能在临床试验和患者管理中的应用。
工作建议： - IT：评估现有系统，制定人工智能技术升级计划。
- 研发：探索人工智能在新药研发中的数据管理和分析应用。
- 市场：利用人工智能技术优化市场策略和客户互动。
- 临床：考虑人工智能在临床数据收集和分析中的潜在价值。
适用范围：
本文适用于卫生健康行业，涉及药品类型包括化学药、生物制品等，适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，发布机构为中国国家卫生健康委员会，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点： - 政策背景：响应国家“人工智能+”行动，推动卫生健康行业创新发展。
- 执行要求：各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委等需参照指引执行。
- 应用场景：明确卫生健康行业人工智能的应用场景，促进技术与行业的深度融合。
- 创新发展：鼓励在卫生健康领域积极探索人工智能技术的应用，以实现创新发展。
- 行业指导：为卫生健康行业的人工智能应用提供参考指引，助力行业规范化发展。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 国家医保局办公室 财政部办公厅关于做好医保基金预付工作的通知 适用岗位： - 医保事务专员（医保）
- 财务部门（财务）
- 市场准入团队（市场）
工作建议： - 医保事务专员：熟悉医保基金预付流程，确保公司医保基金申请和使用合规。
- 财务部门：监控医保基金预付款项的财务记录，确保资金的合规使用和准确报告。
- 市场准入团队：与医保事务专员合作，优化医保基金预付流程，提高市场准入效率。
适用范围：
本文适用于在中国境内运营的各类药品生产企业，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等，主要针对大型药企、跨国药企和Biotech公司。 要点总结： - 预付机制建立：明确要求建立医保基金预付机制，以提高医保基金使用效率。
- 预付比例调整：规定可以根据药品种类和企业情况调整预付比例。
- 风险控制：强调加强医保基金预付的风险控制，确保基金安全。
- 监管责任：明确医保局和财政部的监管责任，确保预付工作合规进行。
- 信息公开：鼓励信息公开，提高医保基金预付工作的透明度。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
