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出自识林

2022-01-10

1.4，CDE正式发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》

本文征求意见稿发布于2021年9月26日。

正式指南改动较少，重点是明确了“若有足够的稳定性研究数据支持且其他晶型制备的仿制药与参比制剂生物等效，也可选择与参比制剂不同的晶型”，但“无论选择何种晶型，均应对所选择晶型进行充分的理化性质和稳定性研究。 ”

为此，指南提供3条决策树，用于具体指导企业如何制定产品的晶型检查项，这一部分需企业质量研究分析人员关注，因之前API的晶型检查常常被视为结构确证的一部分，不会定入标准，且稳定性研究时也可能疏漏；制剂的晶型检查更是罕有。

识林发布了多个与晶型相关的主题词，包括【晶型】、【多晶型】、【结晶】、【晶体】等，以及【BCS】和【生物等效性】等，可供系统学习。

1.4-1.7，CDE正式发布“患者报告结局”等7份通用临床相关技术指导原则

下列指南均适用于多种适应症和产品类型的临床试验，且均为正式文件，从业人员可关注其与征求意见稿的异同，深入理解监管导向。

分别是：

《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，曾于2021年9月3日征求意见。

通过识林“页面比对”，可以看到增删要点包括但不限于：

— 考虑到临床实际情况，新增“PRO 强调患者自己报告结局，当患者不具备或丧失自我评估能力时，可能需要由其监护人或监护人指定的代表完成 PRO 的记录，但此时应充分评估代理人偏倚，”不再“强调患者自己报告结局”。

— “缺失数据”段落删改较多，总体更加严格，要求“应在试验设计阶段针对缺失数据制定合理的统计分析策略。”

— 真实世界研究中，PRO/ePRO“多用于”而不是“限于”前瞻性研究。

《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》，曾于2021年7月8日征求意见。

正式指南删改内容较多（预估60%以上内容均有修订），需从业人员关注背后的监管导向，包括但不限于：

— 明确“尚未在试验药物中观察到的不良反应”并不能作为预期不良反应。

— 新增一整段探讨“因果关系评价方法”，但“不支持将“无法评价”的严重不良事件作为预期严重不良反应列入 RSI（安全性参考信息）。”

— 新增6条“安全性参考信息中不应包含的安全性信息”。

《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》，曾于2021年9月3日征求意见，且最早版本是2016年7月发布的《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》。

增删要点包括但不限于：

— 明确适用范围是“主要适用于确证性临床试验，同时可供探索性临床试验参考使用。”

— 删去“纸质病例报告表常用双人双份录入”，改为“纸质病例报告表通常采用双人独立录入后比对”。

— “数据审核是数据库锁定的前置条件”。

《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》，曾于2021年8月24日征求意见。

增删要点包括但不限于：

— FE（食物影响）建议在拟定的“临床治疗剂量范围内选取剂量”，而不是“拟推荐的临床治疗剂量”。

— 增加“如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，可用代谢产物的相关数据进行评价。”

— 删去“某些情况下，食物可提高药物的生物利用度，此时药物与食物同服可能是提高药物疗效的唯一可行的方法。”

《药物非临床依赖性研究技术指导原则》，曾于2021年8月30日征求意见，旧版还是2007年发布，已废止。

药物依赖性（Drug dependence）是指由于药物对生理或 精神的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。

本指导原则介绍了依赖性潜力评价分层策略、依赖性潜力早期评估内容，并重点阐述了动物依赖性行为学试验的基本要求。本指导原则适用于中药和化学药物的非临床依赖性潜力评价和研究。

《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》，曾于2021年8月25日征求意见。

创新药做BA的目的是作为选择合适给药途径和确定用药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一，而做BE的目的则主要用于上市前后的变更。

《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》，曾于2021年9月8日征求意见。

1.4，卫健委印发《医疗卫生机构信息公开管理办法》

主持卫生健康国家层面法律法规和政策制定的卫健委，联合国家中医药局和国家疾控局发布此文，适用于“医疗卫生机构，包括基层医疗卫生机构、医院和专业公共卫生机构。”

卫健委要求医院公开的信息有十条，其中关键两条是“（五）医保、价格、收费等服务信息”和“（七）招标采购信息”。

医保药品价格长期不透明，造成同一品种在不同省市存在较大的价差，而医院大型医疗设备的招标采购过程和价格更是讳莫如深。这两项信息，事实上都没有“保密”或作为“商业机密”的依据和必要性。

患者，以及药品和医疗器械企业均需关注此文的实施。

1.5-1.7，CDE正式发布“克罗恩病治疗药物”等7份特定临床相关指导原则

下列指南均针对某类适应症、产品类型或人群，均为正式文件，相关的从业人员可关注其与征求意见稿的异同，深入理解监管导向。

包括：

《克罗恩病治疗药物临床试验技术指导原则》，曾于2021年7月2日征求意见；

《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验技术指导原则》，曾于2021年7月15日征求意见；

《慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床试验技术指导原则》，曾于2021年9月10日征求意见；

《预防抗肿瘤药物所致恶心呕吐药物临床试验设计指导原则（试行）》，曾于2021年8月18日征求意见；

《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则（试行）》，曾于2021年7月8日征求意见；

《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》，曾于2021年8月24日征求意见；

此外，CDE还发布了《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》，中药的复杂性和特殊性，决定了其毒理研究样品必须有对应的具体规定，其“代表性”的要求还要高于化药。

1.5，CDE发布《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》

CDE专门发文，指导中药企业与CDE开展有效的沟通交流。

文中特别对“1.1中药复方制剂”、““3.1 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”以及“3.2 其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”给出较为具体的关注点。

“三结合”，即国家支持中医药传承创新发展的多个文件中提出的“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”，目的是为监管部门和企业开拓出一条符合中药特点，同时又遵循现代科学理念的相对标准化的研发、注册和审评的路径，从而大幅度提升中药研发和上市效率，更加有力驱动中药创新。

1.5，国知局发布《知识产权强国建设纲要和“十四五”规划实施年度推进计划》

本文目的是为贯彻《知识产权强国建设纲要（2021—2035年）》和《“十四五”国家知识产权保护和运用规划》，明确2021—2022年度重点任务和工作措施。 与医药有关的要点包括：

— 5．推进《中医药传统知识保护条例》立法进程。（中医药局、卫生健康委、知识产权局负责）

— 25．制定《关于知识产权民事侵权惩罚性赔偿适用法律若干问题的解释》《关于审理药品专利链接纠纷案件适用法律若干问题的规定》。（最高人民法院负责）

— 27．制定《关于加强中医药知识产权司法保护的意见》，促进中医药传承创新发展。（最高人民法院负责）

— 32．依法办理重大专利侵权纠纷行政裁决和药品专利纠纷早期解决机制行政裁决请求。有序推进专利侵权纠纷行政裁决工作。健全跨部门知识产权行政保护协作机制。 强化驰名商标全链条保护，加大对知名品牌合法权益的保护。（知识产权局负责）

— 58．推进中医药传统知识保护研究中心建设，开展中医药传统知识保护体系构建研究。（中医药局负责） 可以看到，化药和生物制品的保障已经比较成熟，而颇受知识产权制约的中药将会得到强有力的支持。

1.6，CDE正式发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》

国家近年来在政策层面多次支持罕见病研究，2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，血友病、白化病、肌萎缩侧索硬化、戈谢病、法布雷病等121种疾病纳入该目录。

截至目前，通过临床急需境外新药优先审批审评获得中国上市的20多种罕见病药物覆盖罕见病病种包括黏多糖贮积症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、脊髓性肌萎缩症等罕见病，帮助众多罕见病患者解决了治疗药物非常有限，甚至无药可用的困境。然而，中国获批上市罕见病药物与欧盟首次获批时间比较，即使是通过优先审批审评，中国获批上市时间仍滞后平均约9.5年。

最新公布的2021年国家医保药品目录调整结果显示，新增罕见病用药7种。值得一提的是，诺西那生钠注射液等罕见病药物的调入，意味着近年来多方呼吁的高值罕见病药纳入医保实现了零的突破。

政策、审评、支付多管齐下，而本文则是对临床研究的具体指导。CDE曾于2021年10月11日征求本文意见，不到3个月即发布正式文。期待有志于罕见病领域的企业积极进取，解决临床急需。

1.6，NMPA再次征求《GMP-细胞治疗产品附录》意见

上一份细胞治疗产品GMP附录的征求意见稿，还是发布于2年前的2019年11月，当时复星凯特和药明巨诺的两款CAR-T还未上市。可以说新意见稿是真正建立在实践基础之上。

用识林花脸稿比对可见，新征求意见稿改动相当多，企业有必要深入领会前后两版异同背后的思路和导向。

本稿作为先进疗法的GMP，有许多特点值得关注，例如：

— 从细胞治疗产品的“特殊性”入手，明确六大风险。基于这些风险，提出五项“特殊控制”，而且通篇紧扣细胞治疗产品本身，少有普适性的套话；

— 将医疗机构作为类似供应商的处理方式，审计、质量协议、培训、目录管理等等要求一个不少。

另外，2010年版GMP距今已逾10年之久，本稿同时也是GMP法规领域的最新成果，可能预示着新版GMP的变革方向。 本稿征求意见截止2月7日。

识林企业用户可用“页面比对”、“原位笔记”工具仔细研读，并阅读【细胞治疗】、【Car-T】等相关主题词，向NMPA反馈真知灼见。

1.4-1.7，CDE受理7个新药上市申请

CDE受理7个新药上市申请，包括1.1类中药新药。

NMPA未发布新药批准证明性文件领取信息。

注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

作者：识林-实木
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