首页 > 资讯 > 国内药政每周导读：2022.01.17-01.23

出自识林

2022-01-24

1.17，NMPA发布2份以医疗器械作用为主的药械组合产品指导原则

包括：

《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》[word]

《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》[word]

目前，以医疗器械作用为主的药械组合产品（本指导原则简称为药械组合医疗器械）中，药物与医疗器械组合形式主要是将药物与医疗器械进行物理结合（如混合、涂覆等）或化学键合等。常见的药械组合医疗器械有带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等。

NMPA于2009年11月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通知》对其进行定义，并于2017年09月发布《关于发布医疗器械分类目录的公告》明确了10种组合产品。同期，自2017年02月起，陆续发布了12批次《关于药械组合产品属性界定结果的公告》，累计完成产品属性界定152个。其中被界定为药械组合产品的87个，占总量的57.2%；非药械组合产品65个，占总量的42.8%。在被界定为药械组合产品的87个产品中，以药品作用为主的药械组合产品46个，占总量的52.9%；以医疗器械作用为主的药械组合产品41个，占总量的47.1%。

1.17，SAMR征求《检验检测机构能力验证管理办法》意见

该办法与CMA（China Inspection Body and Laboratory Mandatory Approval）认证直接相关，上一版《实验室能力验证实施办法》距今已16年。

制药业第三方检验实验室通常会承担诸如包材相容性、基因毒性杂质等等研究工作，也可能承担上市药品的委托检验工作。

2010年GMP原则上允许委托检验，“企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。”

根据《中国GMP指南》，“委托检验的受托方可以是国家或地方药品检验所，或第三方具有相应检验资质的机构或企业。”虽未明确必须具备某项资质，但CMA作为官方认证，已成为药品委托检验必备。

国家认监委2006年发布《实验室能力验证实施办法》，确立了能力验证工作的基本原则、组织实施和结果处理等要求。15年来，总局、认监委持续组织实施国家级能力验证计划542项，考核机构5.6万家次；同时，部署省局每年组织辖区内能力验证约150项，考核机构2.2万家次。

但随着《检验检测机构资质认定管理办法》和《监督管理办法》的出台，国内检验检测行业的发展变化和相关能力验证技术标准的更新，《实施办法》已严重滞后于检验检测资质认定工作发展对能力验证的需要。

因此，SAMR将《实验室能力验证实施办法》修订为《检验检测机构能力验证管理办法》（以下简称《管理办法》），以加强市场监管部门组织实施能力验证工作的规范性、一致性和有效性。

1.17，山东局发布《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法》

山东局曾于2021年12月20日征求本办法意见，不到1个月即发布正式文。

其实在本办法之前，山东局已于2019年12月发布过《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法（试行）》（也曾征求意见），相当于已经2次征求意见，2次发文，重视程度可见一斑。

与之相对的，无论在识林还是在网络上，用“药品，风险，自查”等关键词搜索，都未能找到其他省市局类似的法规。

本办法中，下列要点值得关注：

— 风险必须上报。“企业每次风险自查后 , 应当及时、准确填写风险自查报告表 , 由企业主要负责人签字后 , 通过山东省药品风险自查报告信息化系统上报。”并且“......对存在重大质量安全风险隐患的，立即停止生产经营活动，并向药品监管部门报告......”

— 明确自查频率。“疫苗、血液制品、中药注射剂、无菌药品、特殊药品等高风险药品生产企业每季度一次,其他生产企业每半年一次。麻醉药品、第一类精神药品经营企业每季度一次，第二类精神药品等其他特殊药品经营企业及疫苗配送企业每半年一次，其他药品批发企业每年一次。”

— 自查发现问题的，“整改期限原则上不超过一个月。”

质量风险管理并非新事，最新的Q9质量风险管理（R1）刚于2021年12月28日发布，风险管理的理念早已深入人心，体现在企业生产管理乃至研发注册的方方面面。自查回顾也本来是GMP的固定动作。

但本办法的特殊之处在于，要求企业必须上报风险自查报告。

按Q9，“风险通常是指危害发生的可能性和该危害严重性的组合”，换个角度，风险毕竟不是危害，尚未发生。

“工艺参数不够合理，批次质量趋势存在风险，可能导致整批产品不合格”，企业会将这样的高风险上报给监管部门吗？监管部门即使拿到了这样的高风险，又能做什么，该做什么？应对高风险，1个月的整改通常是不够的。但如果企业只是上报一些无关痛痒的中低风险，这样的自查报告又有多大的意义？这些问题似乎都不可避免。

要求企业上报信息，是一种常用的监管方法，如临床安全报告，如上市后不良反应，生产质量方面也有FDA一直在推行的质量量度等等，可这些要么已经是“危害”，要么只是数据，都不是“风险”。

本管理办法实施的可行性与效果，值得业界关注。

欢迎识林读者发表您的真知灼见。

1.18，NMPA征求《GMP-临床试验用药品附录》意见

NMPA曾于2018年7月发布《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》，距今已3年有余，此次再次征求意见，并且将其作为GMP附录的一部分。

近年来医药创新正当其时，企业开展的临床试验越来越多。因为缺乏明确的指南，临床试验用药品与上市后药品GMP相比，所谓“类GMP”的尺度到底该如何把握，往往在企业内部造成许多沟通成本，也蕴含着临床试验安全风险。相信此次征求意见（截至2月17日）之后，正式稿的发布不会太远。

通过识林“页面比对”，下列要点值得关注：

— 不再提“生产”，全部替换为“制备”。临床试验用药品和上市后药品从性质上区分开来，这是名正言顺。否则企业内部一提“生产”，自然而然就会与GMP联系起来。

— 先明确“特殊性”，再阐述规范要求。这是正本清源。最近发布的《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》也是如此行文。临床试验用药品的特点有三，包括“缺少成熟的工艺规程，处方和工艺通常不能充分确认和验证”，“对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入”，“随机和盲法的要求增加临床试验用药品制备过程混淆和差错的风险”。

— 尽量少提GMP，避免混淆视听。本稿删去了之前2处《药品生产质量管理规范》（分别是“质量管理体系”和“原料药生产”应遵循GMP），仅留2处，“应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则”，和“ 厂房和设施应当符合《药品生产质量管理规范》及相应附录的要求”，着重强调的是“基本原则”和“厂房和设施”。

— 与已上市药品共线问题。收窄范围到“早期临床试验阶段，试验药物的制备应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备。”毕竟在早期阶段，临床药品质量研究不够充分，相应的，共线带来的交叉污染风险也会更高。另，2021年11月发布的《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，专门有一节4.1.1阐述“临床试验用药物与商业化药品共线”，可结合阅读参考。

— 物料控制方面有所放松。“早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可凭供应商的分析报告接收，但至少应当进行鉴别”，但要注意，不包括API。同时还要求留样，“数量一般至少应当能够确保按照当时的质量标准完成两次全检。留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间。”

— “应当避免临床试验用药品从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构。”不再留“如确有必要”的口子。

— 删去“附录临床试验用原料药”的全部内容。

本稿修订较大，诸多重点值得深究，以上只是其中一部分，作为导读。

总体来看，修订的导向是更多的基于风险，更加结合临床试验特点，从而更具实操性。此外，还可以明显感受到监管部门在这几年来创新药审评审批和检查方面积累的丰富经验。

创新药企业和CDMO的生产质量管理团队必读，可在2月17日前反馈意见和建议。

1.20，中国医药包装协会发布《上市药品包装变更等同性/可替代性及相容性研究指南》

回顾《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，第7章专门阐述“变更包装材料和容器”，明确了“包装材料和容器是药品的组成部分，本指导原则涉及的包装材料和容器主要指直接接触药品的包装。”可以看到，对包材变更进行分级的主要考量，在于是否有材质/类型的改变，以及变更的涉及的剂型是否无菌。

当定性为中等变更或重大变更时，“研究验证工作”必然会要求进行“等同性/可替代性”研究，并“酌情进行包材相容性”研究。

相容性研究尚有《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》等等法规作为参考，此次由行业协会发布的这份团体指南，由各省药检院、业内领先的包材供应商和优秀药企（包括恒瑞、科伦、齐鲁、费卡等等）共同编写，就是针对“等同性/可替代性”研究，是对当前官方法规指南体系的有效补充。

本指南基于如下的决策树：

并分别简述了各类研究的具体内容。

药政改革以来，审评审批大幅度提速，上市后变更路径也越来越清晰明确，因此CMC变更一直以来都是一线质量和注册人员日常工作重点。“变更”相关法规、相关主题词、以及识林制作的“化学药品上市后变更思维导图速查工具”都是点击量很高的热点。

希望今后能够更多的这类团体标准出现。

另，关于团体标准：根据国务院印发的《深化标准化工作改革方案》（国发【2015】13号），改革措施中指出，政府主导制定的标准由6类整合精简为4类，分别是强制性国家标准和推荐性国家标准、推荐性行业标准、推荐性地方标准；市场自主制定的标准分为团体标准和企业标准。政府主导制定的标准侧重于保基本，市场自主制定的标准侧重于提高竞争力。在标准管理上，对团体标准不设行政许可，由社会组织和产业技术联盟自主制定发布，通过市场竞争优胜劣汰。

因此，团体标准具有相当的参考价值，但也不能以为照搬标准即可高枕无忧，企业需基于科学和风险的考量使用这类标准。

1.20，CDE发布《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则（试行）》

CDE已发布10余份生物类似药临床试验设计指导原则，本原则曾于2021年9月8日征求意见。

与其他类似原则（如2021年4月发布的帕妥珠单抗临床指导原则）相比，本原则对原研对比的内容更加明确，包括但不限于：

— “临床比对研究需选择国内已经获批适应症人群，与原研药进行一项头对头比较的临床等效性研究以支持其注册上市。完成单个适应症的临床比对研究，可寻求外 推其它相同作用机制的适应症。”

— “临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药作为对照。如果选择其他来源的原研产品，应提供与国内进口西妥昔单抗原研药的可比性证据。”

— 参考文献中直接引用原研“爱必妥”的美国、欧盟、中国说明书。

从对原研药对照的强调，可以扩展到生物类似药可互换性的问题。

根据北京大学药学院专家文章《生物类似药临床用药互换的思考与建议》，生物类似药上市后，将为医生和患者提供更多的选择，也有助于缓解患者和医保系统的经济压力（也意味着企业恐怕并非乐见其成），有研究表明非医学原因的药物临床用药互换大多由于经济原因。但是在生物药临床用药互换过程中可能会增加免疫原性的风险，在中国人群进行的胰岛素替代研究中发现，不同胰岛素替换后，可能由于免疫原性等原因造成疗效差异，带来安全性风险。

国内生物类似药产业起步较晚，但发展迅速，已经批准复宏汉霖等企业的多个产品上市。生物类似药可互换性方面，当前国内并无具体的指导原则。这方面，即使是当初对Biosimilar相当保守的FDA，也已经批准多个“可互换”产品上市。不过值得注意的是，在刚刚结束的胰岛素集采，我国步子却又卖得很大，多个同类品种直接合并比价。接下来生物类似药如何可互换，如何集采，将是业界关注要点。

1.20，国家中医药管理局发布《2020年中医药事业发展统计提要报告》

该报告相当于由官方发布的2020年中医药产业调研统计。

总体结论是“中医类医疗卫生机构数增幅达9.9%，中医总诊疗量达10.6亿人次，基层医疗卫生机构中医药服务可及性不断增强，中医药教育稳步发展，中医药科研产出持续增长。”

不过，也有几处明显的“降低”：

— “2020年全国中医总诊疗量10.6亿人次，比上年减少1.1亿人次，下降9.1%”；“2020年全国中医出院人数3,504.2万人，比上年减少354.7万人，下降9.2%”

— “2020年全国中医类医院病床使用率为71.4%，其中：公立中医医院75.2%。 与上年比较，中医类医院病床使用率下降11个百分点(其中公立中医医院下降12.0个百分点，民营中医医院下降4.1个百分点)”；

— “2020年全国中等中医药学校毕业生数32,060人、招生数31,793人、在校学生数92,368人、预计毕业生数29,499人。与2019年相比，毕业生数和预计毕业生数均有所减少，降幅分别为11.7%和3.1%;招生数和在校学生数均有所增加，增幅分别为4.8%和2.0%”；

这些降低幅度不小的数据，涉及到人才和市场，不得不令监管者和企业深思。

1.21，CDE发布《药物临床试验中心化监查统计指导原则（试行）》

为了保证临床试验受试者的权益与安全，临床试验数据的质量与完整，申办者需要对临床试验各个阶段进行监查。

目前制药、生物技术公司临床试验监查的主要方法仍旧是定期、频繁地访问临床试验现场（即现场监查）。与此同时，国内外临床试验关于中心化监查的一系列的实践证实中心化监查方法可以加快质量审核流程，使临床试验质量核查更加高效。通过中心化监查核查数据，申办者可以更早地监测到临床运营质量问题，并进行针对性的快速整改，尤其是涉及样本量较大的多中心临床试验。

本指南从梳理“关键数据和关键流程”出发，开展“风险评估”，制定QTL（质量风险的容忍度Quality Tolerance Limit），并实施“风险控制”，而“统计学方法”则是风险控制的关键工具。

上述流程，不禁令人联想到ICH Q9质量风险管理。GMP与GCP尽管看似区别颇大，但殊途同归，主要手段都是系统化的流程控制，主要目标都是数据完整性。从这个角度看，GCP在风险管理实践方面走得更快更远。

另外，其他本周发布的重要文件还包括：

1.20，CDE发布《长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则（试行）》

1.20，CDE更新4份审评报告，包括美泊利单抗注射液，氟唑帕利胶囊，注射用维拉西酶α，利格列汀片。其中氟唑帕利胶囊是恒瑞的国产新药。感兴趣的识林用户可仔细阅读，尝试从细节处感知CDE的审评导向。

1.17-1.23，CDE受理5个新药上市

CDE受理5个新药上市申请，包括恒瑞的国产第5家PD-L1，康缘中药新药。

NMPA未发布新药批准信息。

注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

作者：识林-实木
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