首页 > 资讯 > 国内药政每周导读：2022.02.14-02.20

出自识林

2022-02-21

【注册、审评、审批】

2.18，CDE公开征求《药品注册受理审查指南（试行）》意见

周末作业通常至关重要！这套文件包含化药、生物制品、中药，直接关系到注册受理前后的具体操作，所有药企RA必读。

CDE曾于2020年发布过一套注册受理审查指南（试行）。在试行2年后，CDE基于实践经验，并纳入《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》的要求，再次征求意见。

值得注意的是，尽管标题中有“试行”二字，但具体文件中却没有，基于过往经验，此次征求意见之后发布的，应该就是正式文件，而非继续“试行”。

另外，要为CDE点赞的是，此次发布，不但有“修订说明”，还提供了“花脸稿”，充分展示修订要点，节省企业时间，提高反馈质量。

兹以化药新药（1，2，5.1）为例，看看CDE有哪些关键的新要求：

— 可直接申报已上市药品新适应症（即按2.4类改良型新药途径），无需先报其仿制药。

— 注册申请表请填报原料药受理号。

— 彻底删除“新药监测期”的行政保护。

— 对进口API的登记松绑。国内厂家用进口API，如确实无法登记且一并提交申报资料的，可“按相关要求”提交API境外上市的一系列证明性文件。

— MAH委托其他生产企业的，应分别提供《药品生产许可证》的B证和C证。

— 境外生产的新药，申报时如未获得当地GMP证明，可仅提供一个符合性“声明”，但要承诺在“审评做出最终结论前”，必须通过当地GMP。

— 申报新适应症的，无论是已上市还是已批临床，都无需提交重复的资料。

以上仅为部分要点，但已经可以看出，虽为“受理审查指南”，绝不仅仅只是格式和填表等操作性内容，还包括许多与注册路径相关的要点，建议药企RA完整阅读全文，如有疑问，可于3月4日前反馈意见。

2.18，广东省局、卫健委发布第二批粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械目录

本目录包括阿培利司薄膜包衣片、布西珠单抗、卡马替尼、厄达替尼片、布地奈德缓释胶囊、注射用羟钴胺素等6款药物，以及一款细胞分选/处理系统作为医疗器械入选，涉及诺华、杨森等多家企业。

多款有突破性疗效的药品在列，其中布西珠单抗用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），厄达替尼于2019年4月获FDA批准，用于携带特定成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，其也是FDA批准的第一种FGFR激酶抑制剂。卡马替尼则是美国FDA批准的首个特异性靶向MET外显子14跳跃突变（METex14）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗药物，之前药已被批准在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构应用于非小细胞肺癌治疗临床急需。

目前，粤港澳大湾区和海南博鳌乐城先行区授权开展“临床急需进口”，是中国民众获取全球突破性创新药的特殊路径。该政策如能平稳推进，作为国内药品审评审批的有效补充，预期可以极大缓解部分重症以及罕见病的临床需求，少一些“药神”，多一些药。

2.16，CDE新增药品审评报告和说明书：注射用左亚叶酸钠

该品种由上海汇伦江苏药业有限公司持有，是国产2.2类化学改良型新药。

由于CDE要求改良型新药必须“具有明显临床优势”，无法再像以前随意剂型获得新药身份，从而独占市场，所以这类报告都值得有志于改良新的药企仔细研究。 这份报告有几处值得关注：

— 分类存疑。

审评报告中注明其改良是“已有化合物的成盐或成酯等”。但根据2020年6月30日CDE发布的现行版《化学药品注册分类及申报资料要求》，2.2类是“含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。”而2.1类才是对已知活性成份成盐或成酯。该药于2017年12月11日受理报产，即使按当时现行的2016年3月4日《化学药品注册分类改革工作方案》，也应属于2.1类。

— 走改良型新药路径的来龙去脉。

报告显示，亚叶酸或左亚叶酸最早以钙盐形式上市，后来又因为钙盐的安全性问题，国外推出了亚叶酸钠盐。这两类品种在国内都有产品上市。

厂家曾于2013年申报过左亚叶酸API和注射用左亚叶酸钠，之后主动撤回，补充了一个与恒瑞注射用左亚叶酸钙和人福的注射用亚叶酸钠的“两个参比制剂的生物等效性试验”（经查，参比制剂目录并无这两家），此次申报是“国内首家申报上市的注射用左亚叶酸钠”。

申请人参照研发的Medac（左亚叶酸注射液，50mg）的说明书，以及FDA于2018年按505b（2）批准的Spectrum公司注射用左亚叶酸（175mg和300mg）说明书中，均显示主要成分是左亚叶酸，于是本品说明书也如此表述（即左亚叶酸其实就是钠盐）。

—临床研究是生物等效性试验。

BE不是用上述国外参比制剂（已进入参比制剂目录），而是用了国内2家并未公布的“参比制剂”。所以，其临床优势应仅体现在钙盐改钠盐方面。

综上，该品种实质上是国外品种（Spectrum）的仿制药（新增规格，当然也可能有处方工艺变化），但是Spectrum是在该品种报产后才由FDA批准上市的，因此推测是由于这个时间差，才被认定为改良型新药，但改的应该是Medac品种的剂型，并非“成盐或成酯”，且临床优势也并非全球新（毕竟Medac的产品就是钠盐，早已上市）。

以上种种，值得改良新企业进一步分析解读。该品种未来在市场上如何能利用其改良新的身份，也值得关注。

【临床】

2.18，CDE正式发布《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》

NMPA上周刚刚应急批准辉瑞的新冠口服药Paxlovid，CDE在本周正式发布本文，指导新冠药物临床研究，推进研发上市，有效应对疫情。 本文曾于2021年9月3日征求意见，通过“页面比对”，如下几点值得关注：

— 明确不适用于“非特异性免疫球蛋白”类药物。

— 新增强调必须先做足够的非临床研究，经评估才能进入临床。

— 对境外临床试验数据的规定，“应关注不同国家和地区临床试验的差异对试验设计的影响，例如受试者选择标准、背景治疗、有效性指标等。应关注种族差异的问题，并注意临床试验质量管理措施的制定和实施。该类试验的设计应与审评机构达成共识。”目前国内采取动态清零策略，新冠药物的三期临床将不得不在国外完成，企业应重点关注这段文字。

— “如采用阳性对照设计，对照组为基础治疗加载阳性对照药”。

——明确主要疗效终点。对于普通型患者，“首先推荐在适当时间点（例如，至少 28 天）发展为重型/危重型的发生率或全因死亡率作为主要疗效终点。”对于轻型或普通型，“主要疗效终点也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间。”对于重型和危重型患者，“主要终点首选适当时间点（如4-8周）的全因死亡率”。

以上仅为部分修订内容，新冠药物研发企业临床团队应全面评估修订背后体现的审评导向。

2.18，CDE征求ICH《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》意见

CDE继续推进ICH法规趋同工作，这次是E14。英文原版早已发布多年，翻译稿是否精准，临床专业人士可研读反馈。

想起上周震动业界的信达PD1在美国上市遇阻，其中一大重要原因，就在于企业和FDA对于ICH《E5接受国外临床资料时的种族影响因素》和《E17多区域临床试验计划与设计的一般原则》中的条款的理解未能达成一致。相信经此一事，国内企业应更加关注法规的解读与运用，任何时候都应与监管部门基于法规明文进行科学层面的沟通，而非笃信专家个人言论，亦或一味强调所谓低价竞争的经济效应。

【CMC】

2.18，CDE正式发布《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》

对于这个困扰许多企业的具体实操问题，CDE曾于2021年9月26日征求意见。这类CMC指南比较罕见，也正凸显这两个指标的重要性，必然是任何口服固体制剂都需要重点研究的CQA。可以看到FDA也有此类指南，是CDE撰写本文的参考依据。

相对于征求意见稿，正式文改动较少，可关注下列几点：

— 压片/填充工序取样时，基于充分科学说明，不仅可适当减少取样点，还可减少取样剂量单位。

— 混合均匀度验收标准，如果RSD > 5.0％，则测定“所有未检验样品”，而不只是“另外2份”。

— 中控剂量单位均匀度验收标准，需“计算所有样品的 RSD（n≥60）”。

【上市后变更】

2.15，山东省局发布《药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（四）》

山东省局上周刚发布变更问答（三），此次的（四）也是“审评缺陷清单”这种企业喜闻乐见的形式，点赞！

此次问答，共计51项缺陷案例，分别是21项“变更制剂所用原料药的供应商”情形，22项“变更生产批量”情形，以及8项“变更注册标准”情形，都是常见而棘手的几种变更情形，颇有代表性，因此值得全国药企阅读参考。

识林简单摘取几个要点如下：

— API内控标准原则上不得低于供应商标准。既然新增的API供应商采用更高的注册标准，就不能继续沿用之前的供应商标准（尽管是药典标准）进行入厂检验。

— 变更API，倒逼对制剂标准提升。“某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。”

— 必须严格与原批准批量进行对比研究。有企业批了10万片，自行通过微小变更做到50万片，再按中等变更报150万片，此策略不可行。但企业确实也是遵循法规，因为150万片超过了原批准批量的10倍，因此按中等变更报到省局。个中情由，值得分析。

— 替换不同原理的方法不能忽视限度。有企业打算沿用注册标准里的HPLC含量方法，限度是≥98.5%，但国家标准中含量方法是电位滴定，限度≥99.0%。此时应进行对比评估，而不能凭空认定HPLC更优。

【药品市场监管】

2.15，NMPA新增4家医学药学专业刊物可发布处方药广告

这四家刊物是：《协和医学杂志》，《中华骨与关节外科杂志》，《世界复合医学》，《血管与腔内血管外科杂志》。

我国处方药广告需遵守《中华人民共和国广告法》第十五条和第十六条规定，除特殊药品以外的处方药，“只能在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上作广告。”内容受到种种限制，关键是不得含有“表示功效、安全性的断言或者保证”，且必须显著标明“仅供医学药学专业人士阅读”。

这三点，也正与大洋彼岸的全球最大创新药市场美国监管方式截然不同。从FDA专门针对处方药广告的专栏可见，FDA虽被国会授权监管处方药广告，也实施了一些限制，但没有限制广告渠道，未禁止对功效和安全性进行宣传，更未限制广告直接投向患者。

据了解，美国和新西兰是全球仅有的允许制药公司直接向患者推销处方药的国家，药企每年花费数十亿美元打广告，多个重磅炸弹药物的销售与广告密不可分。美国药企打广告时，最大的风险不是FDA的监管行动，而是可能“留下把柄”招致患者的巨额诉讼。

在国内药品市场，随着一致性评价和集中带量采购实施，迅速走向低价替代，仿制药广告已基本失去价值；而由于审评审批改革，进口和国产创新药加速上市，同靶点同适应症面临激烈竞争，创新药广告也许将成为药企的经营重点，其监管压力也随之不断升级。监管部门有何预案，值得关注。

【新药批准和报产】

2.14-2.20，NMPA公开2个新药批准，CDE受理2个新药上市

CDE受理2个新药上市申请。

NMPA发布2个新药批准信息，但5.2类（应为进口仿制）的氯吡格雷片受理时是按新药受理，受理号为JXHS。

注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

作者：识林-实木
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