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国内药政每周导读：CDE 补充申请自评估，模型引导剂量，抗生素杂质，医保局 DRG-DIP 2.0，药典会多个总论通则公示，广东 QP 管理办法
出自识林
国内药政每周导读：CDE 补充申请自评估，模型引导剂量，抗生素杂质，医保局 DRG-DIP 2.0，药典会多个总论通则公示，广东 QP 管理办法
2024-07-29
上周国内药政导读
【创新与临床】
7.25，【CDE】关于公开征求《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至8月25日。
创新药物临床研究阶段剂量探索和优化至关重要。模型引导的药物研发（MIDD）采用建模模拟形成补充证据，可有效支持剂量探索和优化，减少临床研究过程中的不确定性。
指导原则旨在规范和指导创新药剂量探索相关研究，在前期调研的基础上，结合国内外相关技术指导原则和技术要求，明确了模型引导的研究设计类型、剂量设置、数据需求与收集，以及基于已有研究数据选择适宜模型的考量。建议从具有临床意义的有效性安全性证据、充分的剂量-暴露-效应关系分析等多个方面综合评估整体证据链，以支持拟选择剂量的合理性。
MIDD在全球都还是比较新的监管概念，ICH曾于2022年5月发布Considerations With Respect To Future MIDD Related Guidelines。各国监管机构当中，CDE动作更快，曾于2020年12月定稿《模型引导的药物研发技术指导原则》。
【CMC药学研究】
7.24，【CDE】关于公开征求《发酵或半合成化学仿制药抗生素有关物质限度制定指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至8月24日。本文为广泛使用的半合成抗生素杂质研究提供了指南。
抗生素原料药的生产方法涉及发酵法和半合成法。与化学合成工艺相比，发酵工艺可变性大、可控性低，发酵或半合成原料药的杂质谱通常更复杂且难以预测，因此，ICH Q3A、ICH Q3B 等指导原则的适用范围未涵盖发酵或半合成来源的药物。
针对杂质谱非常复杂的药物，可通过描述性的质量标准来表征其杂质谱，提供了该描述性标准通常应包括的参数。结合抗生素的工艺特点和杂质特征，对纯化工艺、分析方法研究中通常需要注意的事项进行了阐述。
主要参考的是EMA的Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics.
7.25，【CDE】关于公开征求《多糖结合疫苗质量控制技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至8月25日。
多糖结合疫苗是我国计划免疫亟需加强的临床需求，也是近年来的研发与申报热点，此类疫苗存在工艺路线长、工艺步骤多、物质基础研究难度高、批间变异度大等诸多挑战。此外，新技术的引进也为此类疫苗研发带来新的挑战，包括新的病原体开发、更多价次的迭代、新的结合路线引入等。
本《指导原则》适用于采用化学法制备的共价结合多糖结合疫苗及以其为组分开发的联合疫苗，对于包含多糖结合疫苗的多价疫苗以及联合疫苗、非共价多糖结合疫苗等在借鉴本《指导原则》时需根据产品相关特点和属性开展相应研究。对于采用生物合成、非共价结合等工艺路线的产品可借鉴本指南理念，但仍需根据产品特点开展相关药学研究。
7.28，【药典会】新增大量生物制品、中药、包材，以及通则标准草案的公示
适用性较广的通则指南类公示包括：
识林会员可点击“识林药典会标准公示数据库”查阅药典公示。
【注册审评】
7.26，【CDE】关于公开征求《已上市化药药品补充申请药学自评估报告（原料药/制剂）（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至8月25日。
这已是CDE第二次针对“自评估报告”发文。上次是4月份的《化学药品3类注册申请药学自评估报告（征求意见稿）》。
药企RA们很有必要检视自己申报资料的撰写质量，在自评估报告中尽量简明扼要地阐述重要的研发结论，而非仅仅罗列数据帮助审评人员以尽量少的时间获取尽量全面而准确的信息，这应当是双赢的事。
【生产质量】
7.22，【广东省】关于印发《广东省药品监督管理局药品质量受权人管理办法》的通知
本文曾于2023年11月征求意见，正文将于8月1日开始实施。
考虑到质量受权人的普遍性，以及企业面临的检查，该文件的花脸稿尤其关键，从中可以体会监管的思路与侧重。
从花脸稿上看，改动之处相当多。比较值得关注的有：
- 在“专业管理人员”前面，专门加上了“高级”二字。也许是针对部分企业随意认命中基层人员担任如此重要岗位的做法。
- “药品生产企业”而非“企业”应当“配备质量受权人”，这一点可能是澄清了B证MAH是否需要质量受权人的模糊。
- “鼓励质量受权人建立自律管理组织”，通过一种社会组织来体现自律，同时也彰显了受权人的特殊性。
- 特别强调“召回工作”，要么由受权人亲自负责组织，要么“召回负责人”应独立于销售和市场部门，并向受权人汇报。
- 放宽了质量受权人的资质要求（或者说，要求更加灵活了），去掉了与“放行药品”相关的要求。
其他要点还有许多，建议识林会员使用识林“花脸稿”仔细阅读。
另外，用“质量受权人”作为关键词查询识林，除广东省外，仅山东省曾于2020年11月发布《山东省药品质量受权人管理办法》。两者相比，虽大同，也有小异。在国家级质量受权人文件出台之前，相信各省都会有自己特色的管理方式。
【政策法规综合】
7.27，【国家医疗保障局】关于印发按病组和病种分值付费2.0版分组方案并深入推进相关工作的通知
DRG/DIP三年行动计划进入收官之年，截至2023年年底，全国超九成的统筹地区已经开展了按病组（DRG）和病种分值（DIP）付费支付方式改革。但随着改革的深入，出现了现行分组不够精准、不够贴近临床实际等问题。因此，升级分组方案迫在眉睫。
国家医保局组织专家研究制订了按病组（DRG）付费分组方案2.0版（长达1834页）和按病种分值（DIP）付费病种库2.0版（234页）。即使从篇幅看，也可以看出医保局的决心。
原则上，2024年新开展DRG/DIP付费的统筹地区直接使用2.0版分组，已经开展DRG/DIP付费的统筹地区应在2024年12月31日前完成2.0版分组的切换准备工作，确保2025年起各统筹地区统一使用分组版本，提高支付方式改革工作的规范性、统一性。
创新药企的机会，可能在于所谓“特例单议机制”。对因住院时间长、医疗费用高、新药耗新技术使用、复杂危重症或多学科联合诊疗等不适合按DRG/DIP标准支付的病例，医疗机构可自主申报特例单议，特例单议数量原则上为DRG出院总病例的5%或DIP出院总病例的5‰以内。统筹地区应按季度或月组织临床专家对特例单议病例进行审核评议，根据专家评议结果可实行项目付费或调整该病例支付标准，及时予以补偿。
【新药批准和报产】
7.22-7.28，NMPA未发布新药批准，CDE受理6个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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岗位必读建议： - 研发：应深入理解模型引导的药物研发理念，合理运用建模与模拟技术，提高研发效率。
- 临床：需关注模型在临床研究中的应用，如剂量选择和患者亚群体的用药调整。
- QA：确保模型分析的科学性和可靠性，进行严格的质量控制。
- 注册：了解模型分析在药物注册中的应用，准备相应的支持性文件。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，涉及创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类，由中国药品监管部门发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 模型引导理念：强调模型引导的药物研发理念应贯穿药物研发全过程，包括非临床到临床研究以及上市后评价。
- 模型分析重要性：明确模型分析在药物研发决策中的关键作用，提倡合理运用以提高研发效率。
- 数据来源与质量：强调数据质量对模型分析可靠性的重要性，建议使用充分质量保证的数据。
- 模型评价：指出模型评价对模型可靠性和稳健性的重要性，建议采用多种方法综合评估。
- 监管考虑：鼓励运用模型引导的药物研发技术，同时注意模型分析的不确定性，确保科学性和可靠性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位QA- 确保质量控制流程符合指南中对抗生素杂质的特定要求。
注册- 在提交注册文件时，包含符合指南要求的杂质概况和阈值。
研发- 在药物开发过程中，关注并应用指南中的杂质控制标准。
临床药物警戒文件适用范围本文适用于通过发酵或半合成过程生产的抗生素，包括人用和兽用药品。适用于新活性物质和现有活性物质的新来源。不适用于临床试验中的研究性药物。由欧洲药品管理局（EMA）发布。 文件要点总结发酵与半合成产品的特殊性：由于发酵过程的不可控性，相关杂质的概况可能比化学合成产品更复杂，因此需要特别指导。 杂质阈值设定：为发酵或半合成抗生素提供了报告、鉴定和合格相关杂质的阈值。 新活性物质和新来源现有活性物质：要求对杂质进行特征描述，并在必要时进行鉴定和合格。 药典专论的适用性：对于受药典专论约束的活性物质，需要根据专论要求控制特定杂质。 分析程序：在分析最终活性物质和药物产品时，应使用外部标准或适当的校正因子来评估和排除可能的质量不平衡。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 药学研发（R&D）：理解MIDD在药物开发中的应用，以及如何整合多源数据进行模型构建。
- 临床研发（Clinical Development）：掌握MIDD在临床试验设计、剂量选择和个体化治疗中的应用。
- 注册事务（Regulatory Affairs）：熟悉MIDD指南，以便在药品注册过程中有效沟通和提交模型分析。
- 药物警戒（Pharmacovigilance）：了解MIDD在药物安全性评估中的作用。
- 市场准入（Market Access）：利用MIDD数据支持药物的市场准入策略。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品和疫苗等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - MIDD定义与应用： 提供了MIDD的通用框架，涵盖基于生理学、药理学和疾病过程理解的数学和统计模型的整合与应用。
- MIDD指南目的： MIDD通用原则指南旨在实现全球新药效效和安全性评估的统一方法。
- MIDD在监管决策中的差异： 不同监管机构对MIDD的整合程度不一，缺乏共同的文件标准和模型评估期望。
- MIDD指南开发计划： 预计从启动到完成需要3-4年时间，包括概念文件和业务计划的制定。
- MIDD相关指南的潜在价值： 提供了关于Pop PK、ER、PBPK等MIDD方法的具体技术细节和报告指南。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances 适用岗位（必读）： - 研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。
- 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。
工作建议： - 研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。
- 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。
- 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。
文件适用范围：
本文适用于化学合成的新药物质，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其衍生的半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 杂质分类：明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。
- 报告和控制理由：强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。
- 分析程序：要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。
- 批次杂质含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。
- 规格中杂质列表：新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- 医保管理：熟悉2.0版分组方案，确保医保支付流程与新方案一致。
- 医疗机构负责人：了解特例单议机制，合理申报特例单议病例。
- 医保结算人员：掌握新分组方案，优化结算流程，提升结算效率。
文件适用范围本文适用于中国医疗保障领域，涉及医保支付方式改革，包括DRG和DIP付费分组方案，适用于所有统筹地区的医疗机构和医保部门。 文件要点总结1. 加快2.0版分组落地执行- 强调2024年新开展或已开展DRG/DIP付费地区需使用2.0版分组，确保2025年起统一使用。
2. 结合实际调整本地分组- 允许地方根据国家技术规范调整本地DRG细分组和DIP病种库，同时要求与医疗机构协同维护医保业务信息。
3. 特例单议机制的规范使用- 明确特例单议机制的重要性，规定特例单议的申报、审核流程和结算办法。
4. 提升医保基金结算清算水平- 强调提升结算效率，确保次年6月底前完成清算，鼓励基金预付缓解医疗机构资金压力。
5. 加强医保医疗改革协同- 规范支出预算编制，强化支付方式意见收集反馈，健全谈判协商机制，建立医保数据工作组。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：应深入理解质量受权人管理办法，确保企业的质量管理体系符合规定。
- 生产负责人：需与质量受权人紧密合作，确保生产过程符合GMP要求。
- 注册：了解质量受权人在药品注册过程中的角色和责任，确保注册材料的准确性。
文件适用范围本文适用于广东省行政区域内的药品生产企业，包括化学药、生物制品、疫苗和血液制品等。适用于创新药、仿制药、生物类似药及原料药的注册分类，由广东省药品监督管理局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结- 质量受权人定义与职责：明确了质量受权人的定义、职责和放行要求，强调其在药品放行过程中的决定权和独立性。
- 行为准则：规定了质量受权人应遵守的行为准则，包括诚实守信和保障公众用药安全。
- 资质要求：详细列出了质量受权人的基本资质和特定资质要求，包括专业背景、工作经验和培训合格等。
- 管理要求：企业需建立质量受权人制度体系，包括履职管理和绩效考评，确保质量受权人能够独立履职。
- 监督管理：药品监管部门将对质量受权人履职情况进行监督检查，并在必要时采取风险控制措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应确保公司使用的标准物质符合国家药品标准物质通则要求，监督标准物质的获取、使用和储存流程。
- QC（质量控制）：需熟悉标准物质的标定过程和稳定性监测，确保测试结果的准确性。
- R&D（研发）：应了解标准物质的分类和用途，以正确选择和使用标准物质进行药品研发。
文件适用范围：
本文适用于所有药品类型，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。适用于所有注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。由中国药典发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 标准物质分级与分类：明确了国家药品标准物质分为一级和二级，以及五类不同的标准物质，包括标准品、对照品等。
- 建立过程规定：强调了国家药品标准物质建立的详细流程，包括品种确定、候选物质获取、标定、审核批准和分包装。
- 使用规范：规定了国家药品标准物质的用途限制，以及如何正确使用和存储以保证其有效性。
- 稳定性监测：发行单位需建立质量保障体系，定期监测标准物质的稳定性，并在发现问题时及时公示。
- 标签与说明书要求：详细说明了标准物质标签和说明书应包含的信息，确保使用者能够准确了解和使用标准物质。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保生物检定统计法的修订与现行质量管理体系相符合。
- R&D（研发）：理解统计法修订对生物制品研发流程的影响。
- 生物制品生产：确保生产过程中的统计方法与新标准一致。
适用范围说明：
本文适用于生物制品领域，包括创新药和仿制药，由国家药典委员会发布，针对中国境内的Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 修订目的：强调修订1431 生物检定统计法以提升标准的科学性、合理性和适用性。
- 公示征求意见：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议。
- 反馈要求：规定了反馈的具体方式，包括在线反馈、附相关说明、实验数据和联系方式。
- 异议处理：公示期满未回复意见即视为无异议。
- 联系信息：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南： - QA：确保实验室监测和控制流程符合新标准。
- 生产：了解微生物监测要求，优化生产环境管理。
- 研发：在药品开发阶段考虑微生物控制标准。
适用范围说明：
本文适用于所有涉及药品洁净实验室微生物监测和控制的企业，包括化学药、生物制品等，由国家药典委员会发布，适用于中国境内的Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 修订目的：强调修订9205标准以提高药品洁净实验室微生物监测和控制的科学性、合理性和适用性。
- 公示征求意见：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议。
- 反馈要求：规定反馈需包含相关说明、实验数据和联系方式，个人反馈需签名。
- 公示结果：若公示期满未收到反馈，则视为无异议。
- 联系信息：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，以便意见反馈。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保制药用水的质量符合微生物监测和控制的最新标准。
- 生产：遵循指导原则，调整生产过程中的微生物监测和控制措施。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品等药品类型，包括创新药、仿制药、原料药等注册分类。适用于中国境内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 公示目的：确保9209制药用水微生物监测和控制指导原则的科学性、合理性和适用性。
- 意见征集：公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议。
- 反馈要求：反馈需附有相关说明、实验数据和联系方式，个人反馈需签名。
- 公示期限：公示期满未回复意见视为无异议。
- 联系方式：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，便于意见反馈。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保注射剂生产过程中的安全性检查符合最新指导原则。
- 生产：遵循9301指导原则，优化注射剂生产流程。
- 注册：在药品注册过程中，确保安全性检查法的应用与指导原则一致。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品中的注射剂，包括创新药和仿制药。发布机构为中国国家药典委员会，适用于所有在中国注册的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 安全性检查法修订：强调对9301注射剂安全性检查法的修订，以提高标准科学性、合理性和适用性。
- 公示征求意见：明确公示期为30天，鼓励社会各界提出异议和建议。
- 反馈要求：规定反馈需附相关说明、实验数据和联系方式，确保反馈的正式性和有效性。
- 异议处理：公示期满未回复意见即视为无异议，简化了异议处理流程。
- 联系方式提供：提供了详细的联系人、电话、电子邮箱和通信地址，方便社会各界进行有效沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：确保公司标准物质制备流程符合新修订的指导原则。
- 研发：根据新标准调整标准物质的制备方法和质量控制。
- 注册：关注公示期，及时反馈意见，确保注册文件符合最新要求。
文件适用范围：
本文适用于所有涉及国家药品标准物质制备的企业，包括化学药品、生物制品等，由国家药典委员会发布，适用于中国境内的制药企业。 文件要点总结： - 公示征求意见： 强调了公示期为2个月，鼓励社会各界提出意见和建议。
- 反馈要求： 明确了反馈意见需在线提交，并附相关说明、实验数据和联系方式。
- 异议处理： 规定了公示期满未回复意见即视为无异议。
- 联系信息： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，方便反馈和沟通。
- 公示期限： 公示日期为2024-07-23至2024-09-22，确保有足够的时间收集反馈。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：确保预灌封注射器的生产和质量控制符合新指导原则。
- 注册：关注公示期，及时反馈意见，确保注册文件的更新与合规。
- 生产：根据指导原则调整生产流程，确保产品质量。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品和疫苗等药品的预灌封注射器，包括创新药和仿制药。发布机构为中国国家药典委员会，适用于所有在中国境内的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结： - 公示征求意见： 强调了预灌封注射器指导原则草案的公示期为一个月，鼓励社会各界提出意见和建议。
- 反馈机制： 明确了反馈意见的在线提交方式，以及个人或单位反馈意见的格式要求。
- 公示期满默认： 若公示期满未收到反馈，则视为对草案无异议。
- 联系信息： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息，方便意见反馈。
- 公示稿获取： 提供了公示稿的英文版和中文版下载链接，方便查阅。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
