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国内药政每周导读：Q2和 Q14适用，药典大量通则公示，麻精生产安全指南，第5批儿童药鼓励目录，抗肿瘤 SUSAR，罕见病去中心化
出自识林
国内药政每周导读：Q2和 Q14适用，药典大量通则公示，麻精生产安全指南，第5批儿童药鼓励目录，抗肿瘤 SUSAR，罕见病去中心化
2024-06-03
上周国内药政导读
【创新与临床】
5.30，【CDE】关于发布《在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》的通告（2024年第25号）
本文曾于2023年11月征求意见 。
去中心化临床试验(Decentralized Clinical Trials，DCT) 是指在传统临床试验中心以外地点通过远程医疗和移动/本地医疗来执行部分或全部试验相关活动的临床试验。DCT可通过完全远程模式或者混合模式，结合应用数字健康技术( Digital health technologies，DHT)，为罕见疾病药物 临床试验提供更加灵活、可及的新方法、新路径。
本指导原则将结合罕见疾病特征，对罕见疾病药物临床研发过程中如何应用 DCT 提出建议，为罕见疾病药物研发中科学、规范地开展 DCT 提供参考。
5.31，【CDE】关于公开征求《抗肿瘤药物临床试验中 SUSAR 分析与处理技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至7月1日。
我国药监局实施《临床安全性数据管理:快速报告的定义与标准》(ICH E2A) 已有6年，目前尚无关于可疑且非预期严重不良反应 (SUSAR)分析与处理的技术指导原则。
在“背景”部分，介绍了抗肿瘤药物 研发过程中进行SUSAR分析的困难和必要性，以及本指导原则的适用范围及撰写目的。在“完善研究者手册”部分，强调了研究者手册(IB)的中安全性参考信息 (RSI)的重要性，以及如何撰写和更新RSI。在“基于抗肿瘤药物 SUSAR 的安全性信导识别和分析"部分，介绍了 SUSAR 分析需重点关注的内容，安全性信号的识别与处理。在“特别关注的问题"部分，重点阐述了药物相关性分析、创新药的风险、联合用药的风险、SUSAR安全性信号识别的局限性，以及与监管机构的沟通。
【CMC药学研究】
5.28，【NMPA】关于适用《Q2（R2）：分析方法验证》《Q14：分析方法开发》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2024年第65号）
自2024年11月24日开始的相关研究（以试验记录时间点为准），均适用Q2（R2）/Q14指导原则。至此，Q2（R2）和Q14在国内正式适用。
ICH 于 2023年12月28日发布了业界期待已久的 Q2(R2)《分析方法验证》 和Q14《分析方法开发》 定稿版本，Q2(R2) 提供了被纳入注册申请的分析方法的验证 过程中需要考虑的要素，针对分析方法的各种验证试验的选择和评估提供了指导。Q14 指南描述了开发和维护适用于原料药 和制剂质量评价的分析方法 的基于科学和风险的方法。
其中，Q2(R1) 早在2005年发布，此次定稿的Q2(R2）的修订范围涵盖光谱或光谱数据，例如，近红外（NIR），拉曼光谱（Raman），NMR 或 MS 的分析使用的验证原则，其中一些通常需要多元统计分析。指南花费较长篇幅详细说明了评价分析方法性能的实验方法学，根据分析方法设计所决定的主要性能特征将这些实验方法学分组，包括专属性/选择性、范围、准确度 /精密度 ，以及耐用性等等。
而Q14则是全新的指南，最早版本于2018年11月提出，拟填补药品分析的空白，形成“开发—验证”的闭环。ICH在Q14中提出分析目标概况（ATP）概念。ATP是由分析方法预期用途的描述、待测产品属性的相关细节和相关性能特征及其相关性能标准组成，包括一个或多个质量属性的测定要求。
ATP还有助于分析方法的持续监测和持续改进，应在整个生命周期 内得到维护，并可作为生命周期管理的基础，以确保现有的、修订后的或新的分析方法仍然适用于预期用途。这与ICH Q12药品生命周期管理 的变更管理原则密切关联，后者已于2023年8月25日发布适用公告 ，过渡期为24个月。
此外必须提及的，是药典会于5月10日发布的《关于9101 分析方法验证指导原则标准草案的公示》 。原则上，药典指南也应适用Q2（R2） ，但内容更加具体，是日常应用必读。
5.31，【药典会】新增大量公示，包括注射剂，注射剂可见异物，片剂和吸入制剂通则等
本周新增公示包括（仅罗列部分通则类）：
识林会员可点击识林药典会标准公示数据库 ，查阅全部的最新药典标准公示。也可查阅“中国药典数据库 ”。
【GMP与检查】
5.27，【山东省】关于公开征求《山东省药品监督管理局药品生产监督检查后处置工作程序》意见建议的通告
征求意见截至6月28日。
继上周发布《药品生产智能制造技术检查指南（征求意见稿）》 ，山东省继续明确检查相关要求，不断提高透明度，也有利于监管与企业双方的高效合规。
顾名思义，本文阐述了企业接受检查后的一系列工作流程，质量部门必读。
文末的附件也可谓相当详尽：
1.工作流程图
2.山东省药品监督管理局整改告知书
3.药品生产检查告诫信
4.被检查单位监管约谈记录
5.属地日常监管部门复查报告
6.药品检查综合评定报告书
7.暂停生产（销售、使用）药品风险控制措施通知书
8.同意解除暂停生产（销售、使用）风险控制措施 的通知
5.30，【CFDI】关于再次公开征求《麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品生产安全管理指南》意见的通知
本文曾于2023年4月征求意见 ，此次是再次征求。
从花脸稿可以看到，改动相当多，可见监管部门的慎重。
本文由CFDI发布，但针对的不是生产质量GMP，而是EHS人员必读。
使用特殊药品生产其他药品或原料药 ,涉及特殊药品 的采购、运输、检验、使用、储存等环节的安全管理 ，参照本指南相关要求执行。体系基本要求如下：
设立专门的机构或明确相应的机构负责安全管理，配备符合要求的安全管理人员，明确规定安全管理机构和人员的职责。
厂房 设施 和设备 应当符合特殊药品安全管理要求，确保特殊药品的安全生产和储存。
建立与特殊药品安全管理级别相适应的安全管理制度，同时建立完整的文件体系，以保证安全管理体系有效运行。
建立信息化追溯管理制度，实现特殊药品来源可查，去向可追。
定期回顾特殊药品的安全管理数据，评估安全管理措施的有效性。
【政策法规综合】
5.27，【卫健委】关于印发2024年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点的通知
值得一提的是，这样看似“老调”的通知，卫健委从2015年开始每年都会发布，识林收录了从2021年到现在共计4个版本。
而且，这也绝非“老调”。点击识林“花脸稿”可知，2024年通知和2023的版本之间，差异巨大，几乎是全篇重写。从中可以看出，每年的“不正之风”都有变化，而卫健委则紧跟变化，适时调整，加强监管。企业准入合规必读。
今年的重点，包括但不限于：
加快带量采购，净化流通秩序：提出推动现代药品流通体系建设，降低流通成本，常态化制度化开展药品和高值医用耗材集中带量采购 。
聚焦关键环节，加大处置力度：重点治理医药购销领域的商业贿赂 ，虚开发票、虚假交易等违规行为。
完善政策体系，创新监管模式：提出提升信息化大数据精准监督能力 ，发展多维度监管模式。
规范直播带货 ，净化网络环境：加大对涉医网络直播带货的监管力度，打击违规广告和谣言。
完善价格治理，持续推动医保支付方式改革 ：推进挂网药品价格治理，推动价格招采信用评价制度。
分类处置，注重联合惩戒：探索实施行贿人“黑名单”制度 ，建立联合惩戒机制。
5.30，【卫健委】关于第五批鼓励研发申报儿童药品建议清单的公示
据“风云药谈”整理，目前已发布的五批“鼓励仿制”清单，151个通用名，162个品种，175个品规。主要是国外已上市但国内尚未上市的药品，或者国内已上市但缺乏对应的剂型或者规格的药品。
其中注射剂型55个产品，口服常释、缓控释32个，各种溶液剂型59个，其他喷剂、吸入制剂 等；药品分类主要集中在心血管系统用药、抗感染药、内分泌及代谢调节用药以及神经系统用药领域，及其相关的领域的罕见病。
从产品的通用名来看，大部分产品主要成分产品在国内都有上市。
统计时间截至2024年Q1，五批清单同品种获批批文有58个，同品种申报受理号有1030个。尚未有受理号的品种有82个，占所有品种的54%。
5.31，【国家医疗保障局】关于发布《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》的公告
根据药品名称变化等情况，对一些品种是否属于《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》 （以下简称医保目录）开展认定是必要的，也是一项例行性工作。同时，鉴于该工作专业性高，对参保人、医药企业的利益存在较大影响，为规范流程、防范风险，医保局制定了《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》 ，这也是提升医保目录管理科学化、精细化水平的具体举措。
认定工作流程主要包括申请方（主要是企业）提出申请、确认申请、组织专家论证、公布结果四个环节，原则上每季度开展1次。
【新药批准和报产】
5.27-6.2，NMPA发布4个新药批准，CDE受理3个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药 ）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症 、临床研究 策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。注册部门 ：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。研发部门 ：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。生产部门 ：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
变更管理框架 ：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。已建立条件（ECs） ：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。变更管理协议（PACMP） ：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。产品生命周期管理（PLCM）文件 ：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。药品质量体系（PQS）与变更管理 ：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 分析化学家（分析） 注册（注册事务） 研发（研发部门） 工作建议：
QA ：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。分析 ：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。注册 ：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。研发 ：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。适用范围：
文件要点总结：
分析程序开发目标： 强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。分析目标概况（ATP）： 明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。知识与风险管理： 提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。分析程序控制策略： 描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。生命周期管理和变更： 讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。 R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。 QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。 文件适用范围：
文件要点总结：
分析方法验证目的 ：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。验证研究设计 ：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。生命周期中的验证 ：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。报告范围 ：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。稳健性评估 ：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量控制流程符合Q2(R2)/Q14的新要求。 注册：熟悉Q2(R2)/Q14，以指导药品注册文件的准备。 研发：按照Q2(R2)/Q14进行分析方法的开发与验证。 文件适用范围：
文件要点总结：
国际标准接轨 ：强调药品注册技术标准与国际接轨的重要性。研究时间点 ：自2024年11月24日起，所有相关研究需遵循Q2(R2)/Q14。开发方式选择 ：申请人可自由选择Q14中的基础或增强方式进行分析方法开发。全生命周期管理 ：Q14涉及分析方法的全生命周期及变更管理，可能需结合Q12执行。技术指导获取 ：相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询，审评中心提供实施过程中的技术指导。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量控制流程符合新修订的微生物计数法标准。 研发：在产品开发阶段考虑微生物限度检查标准，确保符合要求。 生产：在生产过程中遵循微生物计数法，保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
标准修订征求意见 ：强调了对1105非无菌产品微生物限度检查标准的修订，并公开征求意见，以确保标准的科学性、合理性和适用性。公示期限 ：明确了公示期为发布之日起一个月，即2024年5月31日至2024年7月1日。反馈要求 ：规定了反馈意见的格式要求，包括加盖公章或个人签名，并提供了详细的联系方式。异议处理 ：指出公示期满未回复意见即视为对公示标准草案无异议。联系信息 ：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，以便相关方进行咨询和反馈。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：应仔细研读公示稿，确保分析方法验证流程符合新标准。 研发：需关注分析方法验证的更新，以确保研发过程中方法的合规性。 注册：了解新标准对注册申报的影响，准备相应的注册资料。 适用范围：
要点总结：
公示目的 ：强调了修订《中国药典》9101分析方法验证指导原则的重要性，以提高标准的科学性、合理性和适用性。意见征集 ：明确公示期间为三个月，鼓励社会各界提出意见和建议，以确保标准的全面性和准确性。反馈要求 ：规定了反馈意见的具体形式，包括加盖公章或个人签名，并提供了详细的联系方式。公示期限 ：明确了公示期的起止日期，以及未回复意见即视为无异议的规定。联系信息 ：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息，方便相关方进行沟通和反馈。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
研发（R&D） ：应仔细研读本指导原则，确保吸入和鼻用制剂的喷雾特性符合新标准。质量保证（QA） ：必须理解并监督指导原则在生产过程中的实施，确保产品质量。注册（Regulatory Affairs） ：需要熟悉指导原则，以便在药品注册过程中准确应用。适用范围：
要点总结：
科学性与合理性 ：强调了吸入和鼻用制剂喷雾特性评价的科学性和合理性，确保标准的有效性。公示征求意见 ：明确了公示期为60天，鼓励社会各界提出异议和建议。反馈要求 ：规定了反馈意见需包含相关说明、实验数据，并在必要时加盖公章或个人签名。公示期满默认无异议 ：若公示期满未收到反馈，则视为对标准草案无异议。联系信息提供 ：提供了详细的联系信息，包括联系人、电话、电子邮箱和通信地址，以便意见反馈。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：必须熟悉注射剂可见异物的控制标准，确保生产过程符合新规定。 生产：需要根据指导原则调整生产流程，以避免可见异物的产生。 注册：在药品注册过程中，应确保申报材料包含对可见异物控制的说明。 适用范围：
文件要点总结：
标准草案公示 ：注射剂可见异物控制指导原则草案现公开征求意见，为期60天。反馈机制 ：社会各界可在线反馈意见，需附相关说明、实验数据和联系方式。异议处理 ：公示期满未回复意见即视为无异议，个人或单位来函需签名或盖章。联系信息 ：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，方便意见反馈。起草与复核 ：由国家药典委员会负责起草和复核，确保标准的科学性和适用性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
