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国内药政每周导读 2021.12.20-12.26
出自识林
国内药政每周导读 2021.12.20-12.26
2021-12-27
12.20，CDE与CFDI同期发布6份注册核查检验系列工作程序
【目的与要点】
CDE发布：
《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》
在识林检索到，本文征求意见稿发布于2020年4月30日，当时名称是《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）》，通过“页面比对”，重点增删包括但不限于：
— 新增并明确CFDI和药检院“原则上按照已受理申报资料中的生产工艺（制造及检定规程）和质量标准开展注册核查与注册检验；如药品审评中心已核准生产工艺（制造及检定规程）和质量标准，应按照核准的生产工艺（制造及检定规程）和质量标准开展注册核查与注册检验。”澄清了核查启动时，因审评需要而导致核准的工艺与标准发生变化的情况。
— 基于品种因素的高风险项中，新增“用创新生产工艺或常规生产工艺中引入新技术，经评估可能增加风险的品种”，以及补充申请中“涉及生产工艺或生产场地重大变更的疫苗和血液制品以及细胞治疗产品等”，以及“涉及生产工艺重大变更的中药注射剂”等。
— 而基于研发生产主体合规因素的风险划分则做了相当多的修订，之前七条，现在十三条，如“仅用于中国注册的生物等效性研究数据由境外临床研究机构完成的”，“药品生产企业尚无同剂型品种上市的或近三年未接受过国内外监管机构注册核查的”，均属高风险。
— 部分情形原本可以“风险情形逐级升降”的，但此次规定了许多“合规因素风险保持为高风险等级不调整”的情形。
— 曾规定高风险注册申请，CDE会对“不在药物非临床研究质量管理规范条件下完成的非临床研究数据，启动一定数量的核查工作”，此条已删除。
— 曾有五条“可不启动相关注册核查”的情形，已全部删除。
CFDI发布：
《药品注册核查工作程序（试行）》；
《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》；
《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》；
《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》；
《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》
CFDI曾于2020年5月22日发布征求意见稿，分别是《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》和《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》，可以看到，名称有所调整，尤其是之前的判定原则分为“药理毒理学研究”，“生物等效性试验和药物I期临床试验”，“药物II、III期临床试验”以及“药学研制和生产现场”这4个部分，现在讲临床试验统一为一个文件。
同时，新增专门工作程序，规范业界极为关注的注册核查和GMP检查衔接，之前征求意见稿中只有一个段落涉及。
其中《药品注册核查工作程序（试行）》相比征求意见稿，重点增删包括但不限于：
— 明确注册核查由CDE“启动”，CFDI“组织实施”；
— 涵盖范围纳入“中药材、中药饮片和提取物”；
— 给CDFI留下主动启动的通道，即“特殊情况下，基于风险评估分析，核查中心可向药品审评中心提出是否进行现场核查的意见。”
— 注册核查亦可“飞检”。“有因检查可不提前告知申请人”，并且“对药品审评中心启动的有因检查，药品审评中心原则上应当派员参加。”
— 明确工作时限，CFDI“应当书面要求申请人于20日内对相关问题进行反馈，如涉及问题仅需进行解释说明的，书面要求申请人于5日内提交材料......申请人逾期未予反馈提交的，核查中心基于已有注册核查情况作出核查审核结论。”
— 特别指出“对药物临床试验现场核查发现影响受试者安全、权益或临床试验数据质量的管理体系方面问题的”，“省、自治区、直辖市药品监督管理部门还应当将整改情况审核确认结果以及处理情况报告核查中心”，而不仅仅是企业将“整改报告报送被核查单位所在地省级局审核”。
【收获与行动】
上述文件都将于2022年1月1日起实施。
总体来看，这一系列工作程序，从启动、开展、核查要点和判定原则，到与上市前GMP衔接，完整呈现了药品注册核查检验的全过程。相比发布于1年半之前的征求意见稿，改动颇大，体现出的监管导向更加严谨严格，同时也更加明确具体。
CDE和CFDI在修订背后体现出的监管考量，需要企业不仅仅是从其他渠道了解只言片语，而是阅读原文，仔细比对，才能充分领会。
结合中检院发布于2020年7月1日的《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》等等一系列法规（境外企业还需关注《药品医疗器械境外检查管理规定》），注册核查与检验监管体系已趋向完善，药企注册和质量部门均应梳理汇总，日常随时备查并运用。
【阅读与拓展】
— 识林APP用户可查阅原文、征求意见稿及相关法规文件；
— 识林企业用户可使用“页面比对”逐条研读，也可阅读主题词【药品注册核查】、【研制现场核查】、【生产现场核查】等，相关法规指南均已收集，并分门别类，便于系统性学习和应用。
另外，法规发布4日后的12月24日，中国健康传媒集团中国医药报社邀请了国家药监局药品审评中心合规处副处长赵明和国家药监局食品药品审核查验中心检查三处副处长王元开展了《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》和《药品注册核查工作程序（试行）》线上政策解读宣贯会，值得关注的几点：
— 《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》第22条中，对高风险等级的药品注册申请应当启动注册核查（即100%启动核查）；对其他风险等级的药品注册申请，按比例随机启动注册核查。目前的比例是，中风险等级的药品按10%启动核查，低风险等级的药品按2%启动核查。10%和2%的比例是依据CDE年初制定的计划，参考注册申报总量及组织实施核查的能力综合评估得出的。第23条中，根据风险情况启动药理毒理学研究现场核查，目前是每年启动约10-20次药理毒理学研究现场核查。
— 《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》第29条中，对研发生产主体注册核查被发现其存在真实性存疑、一致性或严重数据可靠性问题的，可对该主体涉及的其他在审的药品注册申请启动有因检查。如果申请人有一个品种核查发现存在以上问题，那么这个申请人所有在审的注册申请一律启动有因检查，保持一个高压态势。
— 后续还有系列配套工作文件会在一个月后颁布，预计将在春节之后，召开相应的政策宣贯培训。
12.20，CDE正式发布《创新药临床药理学研究技术指导原则》
【目的与要点】
本文征求意见稿发布于8月30日。
主要内容包括“药代动力学研究”，细分为“单次/多次给药剂量递增研究”，“患者药代动力学研究”等等，“药效动力学研究”包括“药效学指标”，以及“暴露-效应关系研究”。此外，“研究方法”中不仅提及“经典研究方法”，还介绍了“基于模型的”以及“其他前沿方法”。
结合临床实际，“研究设计”还阐述了“独立”、“合并”及“嵌套”，企业可基于风险进行设计，节省时间和成本。
对于化药和生物药在临床药理学研究中的相同与不同亦有讨论。
【收获与行动】
CDE之前也已发布多份与临床药理学具体内容相关的指导原则，如《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》，《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》，《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》等等，本文提纲挈领，应作为临床药理学研究的纲领性指导原则，首先参考运用。
【阅读与拓展】
— 识林APP用户可查阅原文、征求意见稿及相关法规文件；
— 识林企业用户可使用“页面比对”逐条研读，也可系统阅读主题词【临床药理】、【药效学】、【ADME】、【药物相互作用】等。
12.21，CDE正式适用ICH Q3C（R8），并就M7（R2）征求意见
【目的与要点】
Q3C即《Q3C（R8）：杂质：残留溶剂》，相对旧版R7主要是新增2-甲基四氢呋喃（2-MTHF）、环戊基甲醚（CPME）和叔丁醇（TBA）的PDE（每日允许暴露量），2个月后的2022年2月19日后开展的研究需照此实施，R7同时废止。
M7即《M7（R2）：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》，相对R1主要是修订部分内容，包括将附录与正文分开单列，将HIV的周期修订为“终生”（直接影响相关杂质的限度计算）。
此外，新增7种新化合物的专论，明确AI（可接受摄入量）或PDE以及计算依据，包括乙醛，二溴乙烷，环氧氯丙烷，乙基溴化物、甲醛、苯乙烯和醋酸乙烯酯。
M7的征求意见截至2022年2月15日。
【收获与行动】
Q3C和M7是药学CMC研究必读法规，随时备查，用于确定残留溶剂和基因毒性杂质的限度和控制策略。
其中M7内容较多，行文结构较为复杂，而基因毒性杂质研究的广度与深度一向是研究中的难点和风险点，企业应仔细阅读，并反馈必要的意见建议。
【阅读与拓展】
— 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件；
— 识林企业用户可系统阅读主题词【残留溶剂】、【基因毒性杂质】、【亚硝胺】、【可接受摄入量】，【Ames】等。
12.22，CDE发布关于沟通交流服务有关事宜的通知
【目的与要点】
为在疫情期间，加强服务和沟通效率，进一步支持创新研发，也因为过去的沟通方式已发生诸多变化，而《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2020年第48号）法规重在“会议”，因此，CDE发出此通知，澄清5种咨询问题类别和对应的沟通方式。
这包括：
“一、对于药物研发关键阶段重大问题”，可根据上述《办法》提出会议申请，在时限内至少会得到审评人之窗的书面反馈。
“二、对于一般性技术问题”，建议通过网络平台，“技术类问题15个工作日内予以答复，非技术性问题10个工作日内予以答复。”之前企业比较熟悉的周三公开日，改为“每周一、周三、周五，拨打010-85243528可进行审评业务咨询；周二、周四 , 拨打010-85242306可进行注册受理咨询。”如果难以拨入，还是建议网络平台或联系邮箱。
“四、对于在审评品种管理问题的咨询”，即自家申报品种的沟通，“申请人可与项目管理人进行电话或邮件联系”，具体联系方式参见“官方网站-办事服务-关于审评-项目管理人员公示”。
“五、对于在审评品种 , 审评团队根据审评需要可能发起问询式沟通交流”，即CDE主动发起的沟通，需要申请人保持通讯畅通并关注申请人之窗。
【收获与行动】
通知内容简洁，但意义较大，毕竟企业都想与CDE保持有效的沟通，可提升研发效率，降低风险。
建议企业在沟通之前，先做充分的法规和技术调研（必要时还应提供研究数据），摆出充分的依据，评估风险与获益，再拿出“选择题”或“判断题”与CDE交流，而非直接抛出“问答题”。
12.24，中国人大公布《中华人民共和国科学技术进步法》
【目的与要点】
该法以中华人民共和国主席令的形式签署，“自2022年1月1日起施行”。
“主席令”是中华人民共和国主席根据全国人民代表大会及其常务委员会的决定签署的，具有次于宪法效力的命令，由此可见本法的地位，以及对科研创新和知识产权领域的巨大影响力，其范围自然包括处于创新热潮中的制药行业。
其中尤其值得关注的第三十二条：
“利用财政性资金设立的科学技术计划项目所形成的科技成果，在不损害国家安全、国家利益和重大社会公共利益的前提下，授权项目承担者依法取得相关知识产权，项目承担者可以依法自行投资实施转化、向他人转让、联合他人共同实施转化、许可他人使用或者作价投资等......在合理期限内没有实施且无正当理由的，国家可以无偿实施，也可以许可他人有偿实施或者无偿实施......为了国家安全、国家利益和重大社会公共利益的需要，国家可以无偿实施，也可以许可他人有偿实施或者无偿实施......所产生的利益分配，依照有关法律法规规定执行；法律法规没有规定的，按照约定执行。”
以及第三十三条：
“国家实行以增加知识价值为导向的分配政策，按照国家有关规定推进知识产权归属和权益分配机制改革，探索赋予科学技术人员职务科技成果所有权或者长期使用权制度。”
【收获与行动】
这不禁令人联想到美国的《拜杜法案》。该法案由美国国会参议员Birch Bayh和Robert Dole提出，1980年由国会通过，1984年又进行了修改，后被纳入美国法典第35编(《专利法》)第18章，标题为“联邦资助所完成发明的专利权”。
《拜杜法案》使私人部门享有联邦资助科研成果的专利权成为可能，从而产生了促进科研成果转化的强大动力。该法案的成功之处在于：通过合理的制度安排，为政府、科研机构、产业界三方合作，共同致力于政府资助研发成果的商业运用提供了有效的制度激励，由此加快了技术创新成果产业化的步伐，使得美国在全球竞争中能够继续维持其技术优势，促进了经济繁荣。
《拜杜法案》被英国《经济学家》杂志评价为“美国国会在过去半个世纪中通过的最具鼓舞力的法案”，开创了美国技术和风险基金产业进行合作的新境界，也一直被生物制药行业认为是创新的关键驱动要素。
《科学技术进步法》接下来如何落地实施，制药行业应密切关注，拭目以待。
12.20-12.26，新药上市申请受理和批准
CDE受理11个新药上市申请，包括江苏晟斯的1类蛋白药物治疗血友病，武汉海特1类配体药物治疗多发性骨髓瘤。
NMPA批准4个新药上市，包括基石PD-L1，辉瑞ADC，以及诺华用于罕见病MS的单抗，唯一的化药是赛诺菲的抗心律失常药物决奈达隆。
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
必读岗位及工作建议： - QA：确保公司的质量管理体系符合药品注册核查检验的要求。
- 注册：熟悉注册核查检验启动原则和程序，确保注册申请材料的完整性和合规性。
- 研发：在药品研发过程中，注意品种因素和研发生产主体合规因素，以降低注册风险等级。
适用范围：
本文适用于在中国进行注册的化学药品、生物制品、中药等药品类型，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，主要针对研发生产主体和药品审评中心。 文件要点总结： - 注册核查检验原则：明确了药品注册核查与检验的启动原则，基于风险评估确定是否启动核查检验。
- 风险因素考量：强调了品种因素和研发生产主体合规因素在注册核查中的重要性，并对其进行了风险等级划分。
- 风险等级评估：对药品注册申请进行风险等级判定，包括上市药品注册申请、补充申请等，并根据风险等级确定核查比例。
- 核查启动程序：规定了药品注册核查的启动程序，包括核查任务的分配、核查用资料的准备等。
- 注册检验工作程序：明确了药品注册检验的启动原则和工作程序，包括检验通知、样品送检等环节。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- 临床研究员（Clinical Researcher）：应熟悉药物相互作用的临床研究设计和执行，确保临床试验的科学性和合规性。
- 药代动力学研究员（Pharmacokineticist）：负责解读药物相互作用的体外和体内数据，为药物开发提供药代动力学见解。
- 安全评估员（Safety Evaluator）：需评估药物相互作用对患者安全的潜在影响，并在临床试验中监控安全性。
文件适用范围本文适用于化学药品的药物相互作用研究，包括代谢酶和转运体介导的相互作用。适用于创新药和仿制药，由药品监管部门发布，供研发企业参考，特别是Biotech和大型药企。 文件要点总结- 体外研究重要性：强调了体外研究在药物相互作用评价中的基础性作用，包括代谢酶和转运体的底物、抑制剂和诱导剂的评估。
- 代谢酶介导的DDI：明确了在研药物作为代谢酶底物、抑制剂和诱导剂时的评估方法和数据分析要点。
- 转运体介导的DDI：指出了在研药物作为转运体底物和抑制剂的评估策略，以及相关的体外试验系统和注意事项。
- 临床研究设计：规定了前瞻性和回顾性DDI临床试验的设计考虑，包括研究人群选择、给药方案和药效动力学终点。
- DDI结果的报告和解释：提出了DDI临床研究结果的报告要求，以及如何确定无效应边界和解读研究结果。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 药品注册专员：应熟悉本办法，负责与药审中心沟通，准备会议资料和申请。
- 项目管理人员：需了解会议组织流程，确保沟通交流的合规性。
- 研发团队：应明确沟通交流的目的和议题，准备相应的技术资料。
文件适用范围：
本文适用于中药、化学药和生物制品在研发过程和注册申请技术审评中的沟通交流，适用于创新药、仿制药、生物类似药等药品类型，由中国国家药品监督管理局药品审评中心发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 沟通交流形式：明确了面对面、视频、电话会议或书面回复等沟通形式，并鼓励使用电话会议。
- 会议类型：区分了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议，针对不同研发阶段和问题进行沟通。
- 申请与审核流程：规定了沟通交流会议的申请条件、资料提交要求和项目管理人员的审核职责。
- 会议准备与召开：强调了会议资料的准备、会议的组织和召开流程，以及会议纪要的撰写和存档。
- 延期与取消条件：说明了会议延期和取消的情形，以及相关的通知和处理流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位建议： - QA（质量保证）：确保质量管理体系的建立与执行，监督数据可靠性。
- 注册：了解注册核查要点，准备相应文件和资料。
- 生产：根据核查要点优化生产流程，确保生产条件符合要求。
- 研发：确保药学研制过程符合核查要点，维护数据真实性。
文件适用范围：
本文适用于国家药品监督管理局药品审评中心启动的药学研制和生产现场核查，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，针对创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 质量管理体系建设：强调必须建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，确保数据真实性和可靠性。
- 处方和工艺一致性：要求处方和工艺研究记录与申报资料一致，确保研究的科学性和合理性。
- 样品试制与原辅料管理：关键批次样品的试制记录应完整保存，原辅料来源合法且与申报资料一致。
- 数据可靠性保障：数据应真实、准确、可溯源，采取有效措施防止数据的修改、删除或覆盖。
- 核查结果判定原则：明确了通过、需审评重点关注和不通过的判定标准，确保药品注册核查的公正性和准确性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保生产过程和产品质量符合残留溶剂的指导原则。
- R&D（研发）：在药物研发阶段，合理选择和使用溶剂，确保后续生产符合规定。
- Production（生产部门）：在生产过程中控制溶剂的使用，减少残留。
- Analytical Lab（分析实验室）：进行残留溶剂的检测和分析，确保数据准确。
文件适用范围：
本文适用于化学药品中的残留溶剂问题，包括创新药和仿制药，由国际协调会议（ICH）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： 残留溶剂分类：根据风险评估，将残留溶剂分为三类，明确指出应避免使用的溶剂（Class 1）、应限制使用的溶剂（Class 2）和毒性潜力低的溶剂（Class 3）。 暴露限值建立方法：介绍了如何根据毒性数据建立残留溶剂的允许日暴露量（PDE），并提供了相关公式和计算方法。 分析程序：推荐使用气相色谱等色谱技术来测定残留溶剂，并强调方法验证应符合ICH指南。 残留溶剂报告水平：供应商应提供关于辅料或药物成分中残留溶剂的信息，包括可能存在的溶剂种类和含量。 残留溶剂限制：详细列出了应避免的溶剂（Class 1）和应限制的溶剂（Class 2）的具体种类和浓度限制，并提供了相应的PDE值。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：确保公司所有药品注册检验流程符合规范要求。
- RA（注册事务）：负责提交注册检验申请，与检验机构沟通，确保资料和样品符合要求。
- 研发：提供必要的药品技术文件和研究资料，支持注册检验过程。
- 生产：提供商业规模生产的样品，确保样品质量与申请上市许可时一致。
文件适用范围本文适用于中药、化学药、生物制品和体外诊断试剂的药品注册检验，包括境内外生产的创新药、改良型新药、生物类似药等。发布机构为中国，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结注册检验分类：明确了前置注册检验、上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验和上市批准后补充申请注册检验四种类别，以及相应的申请和检验流程。 申请人责任：强调申请人需提供完整资料和样品，与药品上市许可申请保持一致，并在规定时限内完成补充资料的提交。 检验机构职责：规定药品检验机构应建立工作程序，遵守时限要求，公开相关信息，并与申请人进行有效沟通。 技术要求：详细说明了样品检验和标准复核的技术要求，包括资料审核、样品检验方法的科学性和合理性评估。 特殊情形处理：对于优先审评审批的品种，药品检验机构应优先检验，并规定了暂停、终止注册检验的条件和流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：药品医疗器械境外检查管理规定201812261. 适用范围- 药品类型：化学药、生物制品、疫苗、中药等。
- 注册分类：创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。
- 监管市场：主要针对中国境内上市或拟上市的药品和医疗器械。
- 企业类型：包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
2. 适用岗位- 监管岗位：如药品监管、医疗器械监管等，需了解检查流程和要求。
- 生产和质量控制岗位：负责确保生产过程的合规性。
- 法务和合规岗位：需掌握法规要求，指导企业合规运行。
- 市场准入和注册岗位：了解境外检查对产品注册的影响。
- 必读岗位：监管人员、生产管理人员、质量控制人员、法务合规人员。
3. 文件要点总结总则- 规范目的：确保境外药品和医疗器械研制、生产过程的真实性、可靠性和合规性。
- 管理职责：国家局负责管理，核查中心组织实施，相关部门协助。
检查任务- 任务确定：基于风险评估和随机抽查，考虑注册审评、监督检查等因素。
- 检查通知：核查中心向持有人发送《境外检查告知书》，持有人需在规定时间内提供相关文件。
检查- 检查方案：核查中心制定，检查组按方案实施，必要时可变更。
- 检查纪律：检查人员需签署无利益冲突声明，持有人需配合检查。
审核及处理- 结果反馈：核查中心在规定时间内反馈《境外检查结果告知书》。
- 整改要求：持有人需在规定时间内提交整改情况，不能完成的需提交整改计划。
附则- 适用范围扩展：包括港澳台地区及国产产品境外原料、辅料、包装材料等生产场地。
附件要点- 附件1：境外检查告知书，明确检查任务和要求。
- 附件2：持有人授权境外检查事务代理机构的要求。
- 附件3：药品境外检查产品基本情况表，提供产品和生产场地信息。
- 附件4：场地主文件清单，详细描述企业质量管理和生产活动。
- 附件5：境外检查预通知，通知检查时间和地点。
- 附件6：境外检查结果告知书，反馈检查结果和整改要求。
通过上述解读，药企的法规事务专员可以清晰地了解《药品医疗器械境外检查管理规定》的核心内容和要求，为企业提供专业的法规指导和支持。 |
