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国际药政每周概要：FDA 优先审评券费率，更新2种胃食管反流病指南，监管要求更新说明书，英国详解审评互认程序
出自识林
国际药政每周概要：FDA 优先审评券费率，更新2种胃食管反流病指南，监管要求更新说明书，英国详解审评互认程序
2025-09-23
【早期开发与临床】
9.16，【FDA】侵蚀性食管炎：开发治疗药物（征求意见稿）
9月16日，FDA发布该指南征求意见稿阐述侵蚀性食管炎临床试验的受试者资格标准、试验设计特点、疗效评估以及安全性评估等方面的建议。侵蚀性食管炎（EE）是胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease, GERD）的一种表现形式，由胃酸反流至食管引起，表现为食管黏膜出现浅表性糜烂。
在临床试验的受试者选择上，指南建议对于旨在治疗 EE 和维持愈合 EE 的药物试验，应纳入在基线内镜检查中符合洛杉矶（Los Angeles, LA）分级系统定义的 EE 患者。试验应涵盖 LA 分级 A 至 D 的全疾病严重程度范围。
在试验设计方面，指南建议开展随机、双盲、活性对照试验，以证明试验药物相对于已获批疗法的非劣效性或优效性。申办方应与 FDA 分部讨论拟议的非劣效性界值，因为试验人群的特征（如按 LA 分级的疾病严重程度）和活性对照药的选择可能会影响非劣效性界值的适用性。
在疗效评估方面，指南建议以内镜检查确认的完全愈合（无糜烂）作为治疗 EE 的主要疗效终点。在安全性考量方面，指南指出长期抑酸治疗存在多种潜在风险，如艰难梭菌（Clostridioides difficile）肠道感染、与骨质疏松相关的骨折、维生素缺乏等。
9.16，【FDA】症状性非侵蚀性胃食管反流病：开发治疗药物（征求意见稿）
征求意见稿提供关于非侵蚀性胃食管反流病临床试验的建议，包括受试者入选标准、试验设计、疗效评估和安全性评估等方面。症状性非侵蚀性胃食管反流病（sGERD）属于胃食管反流病（GERD）的一种，由胃酸反流至食管引起，患者具有典型的GERD症状，如烧心、反流，但内镜检查未发现食管黏膜损伤。
指南建议具体入选标准包括：受试者将烧心作为主要症状；有6个月或更长时间的烧心发作史；在基线评估期间每周至少有4天出现烧心；基线内镜检查显示食管黏膜正常。为确保受试者符合内镜入选标准，即在之前检查后未出现食管黏膜损伤，应在基线评估中进行内镜检查。
试验设计方面，指南建议采用随机、双盲、安慰剂对照试验或阳性对照试验设计。试验治疗周期应至少为8至12周，以评估药物对sGERD的治疗效果。试验持续时间和疗效评估时间应根据药物的作用机制、预期起效时间以及在目标人群中观察到临床益处的时间框架来确定。此外，还应考虑为了解药物的安全性特征和治疗效果的持久性所需的暴露持续时间。
终点选择方面，指南建议应以预设评估期内无烧心天数的比例作为主要疗效终点，以确定药物对与sGERD相关的烧心症状缓解的疗效，其中无烧心天定义为24小时内无烧心。此外，申办方还可探索药物对患者认为重要的其他症状（如反流）的影响，但需使用适合目的的患者报告结果测量工具。
安全性考虑方面，指南指出长期抑酸治疗存在多种潜在风险，如艰难梭菌肠道感染、与骨质疏松相关的骨折、维生素缺乏等。
9.16，【FDA】播散性球孢子菌病：开发治疗药物（征求意见稿）
播散性球孢子菌病是一种由Coccidioides immitis和C. posadasii引起的系统性真菌感染，多见于美洲部分地区。该病临床表现多样，可累及软组织、骨骼、关节及中枢神经系统等。治疗周期通常较长，可持续6至12个月或更久。
指南建议药物开发应基于具有临床意义的终点指标。早期临床研究应评估耐受性、药代动力学及初步疗效，并为三期试验设计提供依据。指南建议采用概念验证研究及剂量探索研究，以优化后续试验设计。三期试验通常需两项随机、双盲、对照研究，但在具备充分确证性证据的前提下，单一试验也可能支持上市申请。试验设计以优效性为主，可考虑在标准治疗基础上加用试验药物或与标准治疗直接比较。
指南指出疗效终点应以临床终点为主，微生物学终点作为关键次要终点。目前缺乏经验证的患者报告结局（PRO）工具，申办者需与FDA讨论现有或新开发评估工具的适用性。此外，应前瞻性制定试验中止标准，以避免无效或有害治疗继续实施。
【注册审评】
9.17，【MHRA】国际认可程序（定稿）
MHRA于9月17日更新了《国际认可程序》（IRP）指南。该指南最早于2023年8月发布，自2024年1月1日起正式实施。
IRP面向已从MHRA指定的参考监管机构（RRs）获得相同产品上市许可的申请人开放。EMA的CHMP的积极审评意见或MRDC的积极审批结果被视为IRP的RR上市许可。相同产品被定义为具有相同的定性和定量组成（活性成分和辅料），以及相同的药品形式，且申请人属于同一家公司或公司集团，或者是“被许可人”。
IRP涵盖的药品类型包括化学和生物新活性物质以及已知活性物质、仿制药申请、混合申请、生物类似药申请、新固定组合产品申请。传统草药注册、顺势疗法注册和顺势疗法国家规则上市许可被排除在IRP之外。IRP还适用于上市后变更，包括适应症扩展、其他变更以及更新。
IRP包含的RR机构有欧洲药品管理局（EMA）、欧盟成员国MR/DC、欧盟成员国国内监管机构、日本药品和医疗器械局（PMDA）、加拿大卫生部（Health Canada）、新加坡卫生科学局（HSA）、澳大利亚治疗产品管理局（TGA）、瑞士SwissMedic、美国食品药品管理局（US FDA）。ACCESS联盟的批准也可用于IRP。指南中针对每个机构给出了所需的文件清单。
IRP分为两类：新的IRP上市许可申请（MAA）和后上市许可IRP申请。新的IRP MAA有两种认可时间表：认可A（60天）和认可B（110天）。申请人需在计划提交MAA日期前6周完成资格表，以确定是否符合认可A或B的条件。认可A的标准要求包括RR批准必须在过去2年内授予，生产工艺必须与RR批准的相同，并在IRP提交时提供符合GMP的证据。认可B的标准要求更为复杂，包括RR批准应在过去10年内授予，以及多种特殊情况。
更多解读可关注识林将发布的专题文章。
9.18，【FDA】安全性标签变更 — FD&C 法案第505(o)(4)节的实施（征求意见稿）
指南草案旨在指导制药行业实施FD&C法案第505(o)(4)节授权的安全性标签变更（SLC）相关要求。该指南草案对2013年发布的现行指南进行了大面积修订，新增了关于2018年国会变更药品不良体验定义中涉及药效降低的内容，以及当新安全信息适用于多个持有人且SLC发给多个申请人时，FDA的审查和采取行动的描述。此外，还澄清了FDA何时可以披露SLC通知和命令信函，以及更新了自2013年指南发布以来积累的相关流程和程序经验。
FDA对新安全信息（NSI）的定义包括来自临床试验、不良事件报告、上市后研究、同行评审的生物医学文献、根据第505(k)节的上市后风险识别和分析系统产生的数据，以及其他与风险评估和缓解策略（REMS）相关的严重风险或意外严重风险的信息。
当FDA确定药品标签需要包含NSI时，会向持有人发送SLC通知信。如果新安全信息适用于多个持有人，FDA计划在同一天向每个获批的NDA、BLA和/或ANDA（如果参比制剂已退市）的持有人发送信件。一般情况下，FDA会在SLC通知信中包含NSI的来源（除非涉密）、简要描述、提议的标签变更内容以及关于持有人应在何种情况下提交提议标签变更的预先批准补充（PAS）或变更生效（CBE-0补充）的说明。持有人须在30天内提交反馈，或者是包含新安全信息的标签变更提议的补充申请，或者通知FDA其认为标签变更不必要，并提交详细说明不变更理由的反驳声明。此外，持有人若修改SLC通知信中提出的标签变更内容，则应提交PAS。
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9.18，【FDA】2026财年使用优先审评券的费用标准
9月18日，FDA通过联邦公告发布通知，正式确定2026财年使用优先审评券（Priority Review Voucher，PRV）的费率为1,962,472美元。该费率自2025年10月1日起生效，有效期至2026年9月30日。
PRV旨在激励申办方开发针对热带疾病、罕见儿科疾病及重大威胁公共卫生的医疗对策的新药和生物制品。申请人获得相应产品上市批准后，可获得优先审评券，用于后续其他药品申请，以换取优先审评资格。使用优先审评券提交的人类药物申请将按优先审评标准处理，审评周期缩短至6个月（标准审评周期为10个月）。申办方除需支付PDUFA规定费用外，还需额外缴纳优先审评用户费。使用优先审评券的申请人必须在提交申请前至少90天通知FDA，并预估提交日期。其中罕见儿科疾病优先审评券的费用在通知使用时即产生支付义务，FDA将据此开具发票；其他两类优先审评券的费用则在提交申请时支付。
FDA在通知中给出了最新的新药审评成本数据。FDA称2026财年PRV费率的计算是基于2024财年对优先审评与非优先审评申请的平均成本差异。FDA采用成本乘数法进行估算，认定优先审评的成本约为标准审评的1.67倍，具体数据是，新分子实体新药申请（NME NDA）和生物制剂许可申请（BLA）的标准审评成本为2,788,752美元，优先审评成本为4,657,216美元，两者差额为1,868,464美元。
更多解读可关注识林将发布的专题文章。
【生产质量】
本周 483和警告信
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适用岗位： - 临床（Clinical）：必读。应根据指南设计临床试验，选择合适的终点指标，并考虑患者人群的多样性。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。需理解FDA对于药品上市的要求，准备注册文件。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发过程中，考虑剂量选择和药物相互作用的非临床评估。
适用范围：
本文适用于治疗由Coccidioides属（即C. immitis和C. posadasii）引起的播散性球孢子菌病的药物开发。涉及化学药物和生物制品，针对创新药或仿制药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 要点总结：
FDA的指南草案旨在协助申办方开发治疗播散性球孢子菌病的药物。关键要点包括：早期临床研究应评估药物的耐受性、药代动力学和初步疗效，并为III期试验设计提供数据。III期试验通常需两个随机、双盲、对照试验，但单一充分且对照的试验加上确证性证据也可能显示有效性。试验设计应考虑治疗的长期性，可能包括提前终止无效或有害试验的标准。患者选择应基于症状和放射学异常的诊断标准，并确认Coccidioides属的存在。主要终点应基于临床结果评估（COAs），如患者报告结果（PRO）工具，次要终点可包括微生物学终点，如阴性培养或CF滴度下降。申办方应与FDA讨论试验设计、患者选择和终点指标。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。需熟悉优先审评券使用费用的计算方法和支付流程，以便在提交相关申请时准确计算和支付费用。
- 研发（R&D）：必读。了解FDA对于优先审评券费用的最新规定，以便在新药或生物制品的研发阶段考虑成本因素。
- 市场（MKT）：必读。掌握优先审评券费用标准，评估产品上市策略时考虑相关费用影响。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药、生物类似药和原料药。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结：
美国FDA宣布了2026财年使用优先审评券的费用标准。根据FD&C法案，FDA有权确定并收取使用热带疾病、罕见儿科疾病或物质威胁医疗对策（MCM）优先审评券的人类药物或生物制品申请的优先审评用户费用。这些费用基于前一财年FDA审查优先审评药物申请与非优先审评申请的平均成本差异。2026财年的优先审评费用定为1,962,472美元，自2025年10月1日起生效，至2026年9月30日。FDA还明确了支付程序，要求使用优先审评券的申请必须支付该费用，且不得减免。此外，FDA提供了在线支付平台，并详细说明了电子支票和信用卡支付的流程。对于未按时支付费用的申请，FDA可能将其视为不完整。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - RA（注册）：必读。需熟悉FDA关于安全标签变更的流程和要求，以便在新安全信息出现时，能够及时与FDA沟通并提交相应的标签变更申请。
- QA（质量管理）：必读。了解FDA对新安全信息的识别和评估流程，以便在内部质量控制和风险管理中，能够及时识别和响应潜在的标签变更需求。
- 医学事务（Medical Affairs）：必读。需理解FDA对新安全信息的定义和评估标准，以便在药物警戒和医学沟通中，能够准确传达药物的安全信息。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的化学药和生物制品，包括创新药、仿制药和生物类似药，适用于持有新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）和生物制品许可申请（BLA）的企业。 文件要点总结：
FDA发布的指南草案旨在指导行业如何根据FD&C法案第505(o)(4)节实施安全标签变更（SLCs）。该法案授权FDA在批准后基于新安全信息（NSI）要求药品标签变更，以包含FDA认为应包含在药品标签中的信息。新安全信息包括临床试验、不良事件报告、后市场研究、同行评审的生物医学文献等来源的信息，涉及严重风险或意外严重风险。FDA将通知申请人必须进行的SLCs，并提供变更建议。申请人需在30天内提交补充文件或反驳声明。FDA将“迅速审查并采取行动”对补充文件或反驳声明做出回应，并可能在讨论期后发出SLCs命令。若申请人未在规定时间内提交标签补充文件或启动争议解决程序，则可能违反法律，面临民事罚款等执法行动。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 临床（Clinical）：必读。在设计临床试验时，需考虑纳入和排除标准、试验设计、疗效和安全性评估。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。需了解FDA对sGERD治疗药物的临床试验要求，以便准备和提交相关资料。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发过程中，需遵循FDA指南，确保药物安全性和疗效评估符合要求。
工作建议： - 临床：确保试验设计符合FDA指南要求，包括随机、双盲、安慰剂对照等，并关注患者报告结果的收集和分析。
- 注册：与FDA沟通，讨论替代方法的可能性，并在提交资料时引用本指南。
- 研发：在药物开发早期就考虑FDA的推荐，以确保药物的安全性和疗效评估方法科学合理。
适用范围：
本文适用于化学药物和生物制品，针对成人症状性非侵蚀性胃食管反流病（sGERD）的治疗药物开发，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结：
FDA的指南草案为成人sGERD治疗药物的临床开发提供了推荐。包括纳入和排除标准，建议纳入以心灼痛为主要症状、有6个月以上心灼痛史、每周至少4天心灼痛、基线内窥镜检查食管黏膜正常者。排除幽门螺杆菌阳性、有Barrett食管或其他食管疾病史的患者。试验设计应为随机、双盲、安慰剂对照，治疗期至少8至12周。主要疗效终点为无心痛日比例，使用患者报告结果测量。安全性评估考虑长期酸抑制的潜在风险，如艰难梭菌感染、骨质疏松相关骨折、维生素缺乏等。统计分析应考虑基线患者特征对疗效的影响，并预设处理多重终点的方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - 法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist）：负责整体解读和应用国际认可程序，确保药品注册申请符合MHRA要求。
- 药品注册经理（Registration Manager）：需了解国际认可程序的具体要求，指导注册过程。
- 质量保证专员（QA Specialist）：确保提交文件和流程符合GMP和MHRA的质量标准。
- 药品安全与警戒专员（Pharmacovigilance Specialist）：负责监督与国际认可程序相关的药品安全和警戒活动。
文件适用范围：
本文适用于在英国通过MHRA进行药品注册的化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型。特别针对已在MHRA指定的参考监管机构（如EMA、FDA、PMDA等）获得授权的相同产品。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别，且遵循英国药品和保健产品监管局（MHRA）的发布机构指南。 文件要点总结： - 国际认可程序变更：自2024年1月1日起，ECDRP被新的国际认可程序（IRP）取代，MRDCRP也被纳入IRP框架下。
- 适用性和时间表：IRP分为两个时间表，Recognition A（60天）和Recognition B（110天），适用于不同情况的药品注册申请。
- 参考监管机构（RR）：列出了包括EMA、FDA在内的多个国家或地区的监管机构作为IRP的参考标准。
- 产品生命周期管理：IRP适用于产品生命周期中的变更、更新和续期申请。
- 申请流程和文件要求：详细介绍了使用IRP进行药品注册申请的流程，包括使用Eligibility Checker、提交eCTD文件和相关费用的计算。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册（RA）：必读。负责理解并实施FDA关于安全标签变更的指南，确保公司产品符合最新的法规要求。
- QA：必读。需监督安全信息的收集和评估流程，确保标签变更符合FDA规定。
- 研发（R&D）：必读。在新药开发过程中，需考虑安全信息对产品标签的影响。
- 市场（MKT）：必读。了解标签变更对市场推广和产品信息的影响。
工作建议： - 注册（RA）：及时更新注册文件，反映FDA对安全标签的最新要求。
- QA：建立和维护一个有效的质量管理体系，以监控和响应新的安全信息。
- 研发（R&D）：在研发过程中，主动识别并评估可能影响产品标签的安全信息。
- 市场（MKT）：调整市场策略，确保所有推广材料与更新后的产品标签保持一致。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的化学药品和生物制品，包括新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）以及无当前市场参考药品的仿制药申请（ANDA）。 要点总结： - 新安全信息定义：明确了新安全信息的来源和类型，包括临床试验、不良事件报告等。
- 标签变更要求：FDA可要求基于新安全信息进行标签变更，包括黑框警告、禁忌症等。
- 通知与响应程序：FDA将通知申请人安全标签变更要求，申请人需在30天内响应。
- FDA审查流程：详细描述了FDA对标签补充或反驳声明的审查流程和时间框架。
- 争议解决与执行：提供了申请人对FDA命令的争议解决途径和FDA执行标签变更要求的权力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
