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国际药政每周概要：FDA 更新医用气体 cGMP，ICH 发布 E22患者偏好，启动 E23真实世界证据和 M18生物类似药比对研究
出自识林
国际药政每周概要：FDA 更新医用气体 cGMP，ICH 发布 E22患者偏好，启动 E23真实世界证据和 M18生物类似药比对研究
2025-12-02
【早期开发与临床】
11.28，【ICH】E22 患者偏好研究的一般考虑
ICH发布了《E22PPS的一般考虑》 （General Considerations for Patient Preference Studies）的征求意见稿。该文件旨在为药物开发中患者偏好研究（PPS）的规划、设计、实施、分析和报告提供框架性技术建议。完整翻译版本可待CDE官方发布。
值得一提的是，CDE发布于2023年7月的《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》 中提及患者偏好信息（patient preference information，PPI）的概念。PPS是将PPI进一步用于开发和审评实践的方法论，尚未见于国内指南，但近年来FDA和EMA均有提及，E22将是PPS实践运用的里程碑。
更多解读可关注识林即将发布的专题文章。
11.28，【ICH】E23关于使用真实世界证据（RWE）支持监管决策的考虑，重点关注药品有效性：概念性文件
ICH发布了一份概念性文件 ，正式启动新指南《E23：关于使用真实世界证据（RWE）支持监管决策的考虑，重点关注药品有效性》（暂译）的制定，旨在解决当前全球范围内在真实世界数据（Real-World Data, RWD）与RWE的定义、元数据规范及评估原则方面存在的差异与挑战。
概念性文件明确了三个需要解决的核心议题及其对应的预期交付成果。
议题三：提供评估RWD/RWE用于支持药物疗效评估的通用原则
更多解读可关注识林即将发布的专题文章。
11.28，【ICH】M18用于确定生物类似药开发项目中疗效比对研究效用的框架：概念性文件
ICH 发布概念性文件 ，启动一份全新的多学科指南《M18用于确定生物类似药开发项目中疗效比对研究效用的框架》（暂译）的制定，为生物类似药 开发项目中疗效比对研究 （CES）的必要性评估提供科学、一致的国际标准。
ICH指出，长期以来CES作为生物类似性评估的默认要求，支撑着生物类似药的监管批准。然而，随着生物类似药开发与审评经验的积累，行业、学术界与监管机构逐渐认识到，CES在检测质量属性差异方面灵敏度不足。这些质量属性包括理化特性、结构特性和功能特性。
与此同时，现代分析技术已具备足够灵敏度，能够有效区分生物类似药与其参照药 之间的差异，从而为产品的临床性能提供充分保证，显著降低残余不确定性。
在此背景下，执行CES可能无法提供具有信息增量的科学数据，却需要投入大量时间与资源。多项已发表的临床研究 数据表明，CES的结果与分析相似性数据高度一致，并未对批准决策提供额外支持，反而消耗了巨大资源。此外，越来越多的监管机构已更新其指导原则，明确表示CES通常并非必需。
ICH在参考文献里提到上述监管机构指南来自：美国FDA，欧盟EMA，WHO，英国MHRA，加拿大HC，巴西ANVISA，阿根廷ANMAT以及沙特SFDA。
更多解读可关注识林发布的专题文章《ICH 拟制定 M18，协调全球药监豁免生物类似药临床》 。
【CMC 药学研究】
本周 BE 指南：
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【注册与变更】
11.25，【FDA】跨中心主文件：提交指引
FDA发布该指南草案，旨在为持有人（master file holders）提供关于主文件（master file, MF）提交目的地的具体建议。FDA下设的四个医疗产品中心（CDER，CBER，器械与放射健康中心CDRH，兽药中心CVM）在MF的提交方面存在特定要求，因此持有人的跨中心主文件（cross-center MF）需被多个中心访问或审评时需确定托管中心作为提交对象。
对于包含支持组合产品 监管申请信息的MF，需先明确引用MF申请的主导中心。如主导中心为CDER或CBER，则所有相关MF均应提交至CDER或CBER。如为CDRH，则药品组分应提交给CDER或CBER，器械组分应提交给CDRH。
对于包含支持非组合产品监管申请信息的MF，其推荐托管中心即为将受理引用MF申请的中心。
指南明确不鼓励主文件持有人向多个中心重复提交相同的MF。
11.28，【EMA】阶梯式儿科研究计划（sPIP）指南
EMA更新该指南，旨在确保儿科药物开发在数据不足的早期阶段也能有序规划并最终完成全面的研究计划。
指南指出，原则上儿科研究计划（PIP）应在成人人体药代动力学 研究完成后或在启动任何儿童试验前提交，因此PIP可能基于新证据进行必要的修改。阶段性PIP（sPIP）仅包含部分开发计划以保持灵活性。修改的提交时间点需在初始PIP评估时与EMA商定，避免大量临时性的微小修改。指南提供了sPIP的申请流程和提交要求。
指南给出可能需要sPIP的案例包括但不限于：1）针对某种疾病的首个药物（例如，最近才在儿童中识别的极罕见疾病）；2）作用机制尚未完全阐明且可能对个体发育相关变化有影响的药物；3）以及针对多个缺乏成人数据且存在显著未满足临床需求的儿科适应症 ；4）具有多种开发方案的药物；5）以及基于现有科学知识，无法定义关键的PIP要素（包括研究设计、目标人群、主要临床重点）。
【生产质量】
11.28，【FDA】医用气体 - 现行生产质量管理规范
11月28日，FDA发布《医用气体现行生产质量管理规范》（Medical Gases - Current Good Manufacturing Practice） 的行业指南草案，全面修订并取代2017年同名草案指南 。本次草案的发布标志着FDA对医用气体 这一特殊药品 类别的监管框架完成了重要更新。
识林数据库显示2003年 和2017年版本 的医用气体cGMP 均为征求意见，一直未定稿。用“花脸稿 ”工具可以看出此次修订相当于推倒重来。其他监管机构方面，我国有2014年定稿的《GMP附录：医用氧》 ，欧盟 和PIC/S 的《GMP附录6：医用气体的生产》更新于2023年，WHO的《医用气体 GMP》 发布于2022年。有需要的会员可至“GMP集注 ”页面查阅参考。
FDA于2024年6月18日正式颁布了专门适用于医用气体的新增及修订法规，核心内容已编纂于《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations, CFR）第21篇第213部分（21 CFR part 213）。在此之前，医用气体制造商需遵循适用于药品（finished pharmaceuticals）的通用CGMP法规，即21 CFR第210 和211 部分。此次发布的指南草案，正是为了具体阐释如何符合新设立的21 CFR第213部分中的CGMP要求。
FD&C Act第575(1)条 明确了指定医用气体的具体种类，包括：氧气（oxygen）、氮气（nitrogen）、一氧化二氮（nitrous oxide）、二氧化碳（carbon dioxide）、氦气（helium）、一氧化碳（carbon monoxide）以及医用空气（medical air）。这些气体需符合美国药典-国家处方集（USP-NF ）等官方药典的标准。该条款同时授权FDA可酌情将其他医用气体增补至指定医用气体列表中。
更多解读可关注识林即将发布的专题文章。
本周 483和警告信
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法规指南解读：
一、适用岗位（必读）：
QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP标准，监督质量控制。 生产：负责按照规定程序进行气体药品的生产。 研发：涉及气体药品的研发阶段，确保研发符合相关法规。 注册：负责药品注册文件的准备和提交，确保符合法规要求。 工作建议：
QA：定期审查生产流程，确保符合附件6的要求。 生产：严格按照附件6中的生产、转移和交付要求操作。 研发：在研发阶段即考虑生产过程中的合规性。 注册：确保注册文件中包含附件6要求的所有相关信息。 二、适用范围：
三、要点总结：
生产原则明确： 气体药品的生产应遵循2001/83/EC和2001/82/EC指令的要求，明确活性物质气体与药品气体的生产界限。
人员培训要求： 所有参与气体药品生产和分销的人员应接受特定的GMP培训，包括运输司机。
生产环境与设备： 生产区域应与非药品气体分开，设备设计应防止交叉污染，维护操作不得影响产品质量。
文件记录与追溯性： 记录数据应确保每个批次的可追溯性，包括产品名称、批次号、生产操作的关键参数等。
质量控制与运输： 每批气体药品应根据市场授权要求进行测试和认证，运输过程中应保护气瓶，确保清洁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研发（R&D） ：应深入理解患者体验数据在药物研发中的重要性，确保临床试验设计符合以患者为中心的原则。质量管理（QA） ：需监督患者体验数据的收集和分析过程，确保数据的科学性和合规性。注册事务（Regulatory Affairs） ：在药物注册过程中，应充分利用患者体验数据支持获益-风险评估，与监管机构进行有效沟通。市场准入（Market Access） ：利用患者体验数据支持药物的市场准入策略，强调药物对患者生活质量的改善。文件适用范围：
文件要点总结：
患者体验数据的重要性 ：强调将患者体验数据纳入药物研发和获益-风险评估的全过程，确保药物研发以患者需求为中心。获益-风险评估框架 ：明确了基于患者体验数据的获益-风险评估框架，包括治疗背景、临床获益、安全性风险及风险管理等方面。关键考虑因素 ：提出了在获益-风险评估中考虑患者体验数据的关键因素，如疾病自然史、临床获益的临床相关性、安全性风险的可接受程度等。全生命周期考量 ：强调在药物上市前后均需考虑患者体验数据，以支持药物的持续评估和决策。沟通交流 ：鼓励申办者与审评机构就患者体验数据的收集和应用进行早期沟通，确保研究设计和数据应用符合监管要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：注册（Regulatory）、临床（Clinical）、研发（R&D）。
注册 ：需主导sPIP申请流程，协调PDCO沟通，确保初始提交包含最小数据集（适应症、研究框架、完成日期）。 临床 ：设计分阶段研究方案，明确未定义要素（如人群亚组、终点）的科学依据，跟踪成人数据以支持后续PIP修改。 研发 ：评估机制未明确的药物（如首创新药）是否适用sPIP，预判关键信息缺口，规划里程碑。 适用范围 本文适用于欧盟（EMA）管辖的创新药 （含儿科首创新药、机制未完全明确的生物制品），针对儿科人群 开发。企业类别涵盖大型药企 、Biotech （尤其罕见病领域），不涉及仿制药、原料药或CRO/CDMO。
文件概要 该指南阐述阶梯式儿科研究计划（sPIP）的框架与实施要求。sPIP适用于初始阶段关键要素（如研究设计、人群分层）因科学不确定性无法定义的罕见案例，需提交最小数据集（适应症、初步研究框架、完成日期），并通过后续修改逐步完善为完整PIP。指南强调，sPIP申请需基于科学论证，说明信息缺口及填补路径，且与PDCO约定的里程碑需绑定成人研究完成等节点。
sPIP修改遵循常规PIP流程，但建议合并多次微小变更以减少提交频次。最终sPIP需转化为完整PIP，方符合欧盟儿科法规第36-37条奖励资格。指南列举适用场景，如首创新药、机制未明确的疗法，但明确多数案例仍需常规PIP。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA（质量保证）：确保生产过程符合cGMP规定，保障药品质量与安全。 生产：遵循cGMP标准进行药品生产、加工、包装或储存。 QC（质量控制）：进行药品质量检测，确保符合规定标准。 适用范围：
要点总结：
cGMP规定的地位 ：强调了cGMP规定是确保药品符合安全、身份、强度、质量和纯度要求的最低标准。合规性与监管行动 ：不遵守cGMP规定的药品将被视为掺假，相关责任人将面临监管行动。HCT/Ps的额外要求 ：对于HCT/Ps，除了cGMP规定外，还需遵守特定的捐赠者资格和适用的当前良好组织实践程序。适用性与冲突解决 ：cGMP规定与其他相关法规相互补充，如有冲突，特定适用于药品的法规优先。临床研究药品的豁免与合规 ：I期临床研究药品生产可豁免部分cGMP规定，但进入II期或III期临床研究或合法上市后，必须符合cGMP。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：必须阅读本文，以便了解FDA对于Master Files提交的要求，确保质量体系符合FDA规定。 注册（Regulatory Affairs）：必读，根据本文指导原则确定Master Files的提交中心，为药品注册提供合规支持。 研发（R&D）：必读，确保研发过程中使用的设施、流程或文章符合FDA要求，并在需要时提交Master Files。 临床（Clinical）：必读，了解Master Files对于临床试验支持文件的影响，确保临床试验合规性。 文件适用范围：
文件概要：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：负责确保所有操作符合CGMP要求，监控质量体系的实施。 生产（Production）：负责按照CGMP要求进行药品生产，确保生产过程的合规性。 实验室控制（Laboratory Controls）：负责药品的取样和测试，确保药品符合质量标准。 工作建议：
QA：定期审查和更新质量协议，确保与供应商的沟通机制有效，以及所有CGMP相关的操作都有书面程序和记录。 生产：在生产过程中，严格执行设备校准、清洁和维护程序，确保所有操作符合CGMP要求。 实验室控制：确保所有测试方法经过验证，并且测试结果准确记录，以支持药品的质量保证。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
QA （质量保证）：负责审核生产记录、批准/拒收物料及成品，监督CGMP合规性。建议定期检查设备校准记录和供应商资质。 生产 ：执行充装、泄漏测试等关键操作。建议严格记录温度/压力数据，并验证设备性能。 供应链 ：管理供应商协议和物料接收。建议强化供应商评估程序，确保COA完整性。 注册 ：负责申报文件与法规衔接。建议跟踪指南更新对申报策略的影响。 适用范围 本文适用于医用气体 （如氧气、氮气、二氧化碳等）的CGMP要求，涵盖化学药和生物制品（如医用空气），适用于美国FDA监管 的制药企业（包括大型药企、Biotech及CDMO）。不涉及疫苗、中药或原料药。
文件概要 该指南整合了医用气体生产的CGMP要求，强调通过封闭系统生产、容器重复使用和稳定性控制确保产品质量。主要内容包括：
质量体系与人员职责
生产与过程控制
实验室与记录管理
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
临床开发（Clinical） ：需将患者偏好纳入临床试验设计，优化终点选择和招募策略。 注册（RA） ：确保PPS数据符合监管提交要求，协调CTD模块整合。 市场准入（Market Access） ：利用偏好数据支持产品差异化策略和定价论证。 患者参与（Patient Engagement） ：主导PPS前期调研和患者咨询，确保研究设计反映真实需求。 适用范围 本文适用于全球（ICH成员地区）化学药、生物制品及疫苗的研发与评价，涵盖创新药、生物类似药及预防/诊断类产品。适用企业包括跨国药企、Biotech及CRO/CDMO，重点关注治疗领域，但延伸至健康人群的预防性干预。
文件概要 该指南阐述了患者偏好研究（PPS）在药物开发全周期中的应用框架，涵盖定性（访谈、焦点小组）与定量（离散选择实验等）方法。指南指出PPS可识别未满足需求、优化临床试验终点权重、评估获益-风险权衡阈值，并支持监管决策（如ICH M4E(R2)中的获益-风险评估）。研究设计需遵循多学科协作原则，强调预测试、样本代表性和数据质量控制，如通过认知访谈验证工具有效性。
PPS结果需整合至CTD模块2（如2.5.1开发依据）和模块5（5.3.5.4临床研究报告），并可能用于定量获益-风险分析。指南建议早期与监管机构沟通以确保方法合规性，同时允许跨区域数据引用，但需论证本地适用性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：必读，涉及医用气体生产全过程的质量控制和合规性。 生产：必读，涉及医用气体的具体生产操作和设备要求。 研发：必读，涉及活性成分气体的制备和质量要求。 物流：必读，涉及医用气体的运输和储存条件。 工作建议：
QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保产品质量。 生产：按照规定程序进行气体的制备、充装和标记，确保操作的准确性和安全性。 研发：研究和优化活性成分气体的制备方法，确保其符合质量标准。 物流：确保医用气体在运输和储存过程中的安全性和完整性，避免污染。 文件适用范围：
要点总结：
生产原则 ：明确活性成分气体和医用气体的生产界限，连续工艺需整体视为制药领域。人员要求 ：所有相关人员需接受GMP培训，了解产品对患者的重要性和潜在风险。场所和设备 ：生产区域应与非医用气体区域分开，设备设计应防止交叉污染。文件记录 ：记录应详细，确保每批气体的可追溯性，包括产品名称、批号、充装操作等。质量控制 ：每批医用气体需按市场授权要求进行测试和认证，确保符合规格要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA：确保研究设计和执行符合WHO指南要求。 注册：在提交WHO预认证时，参照本文指导准备生物等效性研究文件。 研发：根据本文指导设计生物等效性研究方案，确保选用正确的剂量和评估指标。 临床：在实施生物等效性研究时，遵循本文的样本量、洗脱期和采血时间点指导。 适用范围：
文件概要：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：QA、注册、研发、临床。
岗位建议：
QA：确保研究设计和执行符合WHO指南要求，监控研究质量。 注册：在提交WHO预认证时，使用这些指南为依据，确保注册文件符合要求。 研发：根据指南设计乙硫异烟胺的生物等效性研究，确保研究方案科学合理。 临床：执行生物等效性研究，确保受试者安全和数据准确性。 适用范围：本文适用于化学药、仿制药、原料药，由WHO发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。
文件概要：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：确保生物等效性研究符合WHO指南要求，监控研究执行。 注册（Regulatory Affairs）：负责将WHO指南要求整合进注册文件，确保合规性。 研发（R&D）：根据WHO指南设计生物等效性研究方案，确保研究科学性和合理性。 临床（Clinical）：执行生物等效性研究，确保研究按照WHO指南进行。 适用范围：
文件概要：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及建议：
QA（质量保证）：必读，需确保生物等效性研究符合WHO指南要求。 注册（注册事务）：必读，负责将指南要求整合至注册文件中。 研发（药物研发）：必读，指导利奈唑胺产品的开发和生物等效性研究设计。 临床（临床研究）：必读，执行生物等效性研究时需遵循指南。 适用范围：
文件概要：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
