首页 > 资讯 > 如何执行 OOS 根本原因调查：假设检验

出自识林

2020-12-05

近年来，监管机构对于超标（OOS）根本原因调查越来越重视。实验室发生 OOS 后如何计划调查，如何找到根本原因，当根本原因确是实验室错误时，如何提供有效的论据？今天我们来看看 Lachman 咨询公司的 Paul Mason 近期发表一篇关于假设检验在 OOS 根本原因调查中的重要性的文章[1]。

在接受政府监管机构的检查时，可以预期检查员将对质量调查进行审查，因为检查员需要确定在“事情没有按计划进行时”，企业的质量部门是否能够持续做出恰当/正确的决定。在超标（OOS）调查中尤其如此。检查员越来越意识到有些企业在调查时通过方便地将根本原因推给实验室而结束调查。【FDA 检查的下一关注点：OOS 根本原因调查 2019/01/25】

考虑到上述情况时，至关重要的是，企业的调查程序应有适当的控制措施，以确保调查不仅彻底，而且所有可能的原因均已得到评估，并且通过假设检验验证明可疑的根本原因已得到证明或被否定。这样做可以保护企业免受任何监管部门的检查指控：为允许物料放行，使“不便”数据无效，而无正当的根本原因。

调查的基础是根本原因分析，因为确定的根本原因将推动调查的影响评估，并为采取任何必要的纠正和预防措施（CAPA）奠定基础。2006 年 10 月 FDA 指南《药品生产中的超标（OOS）检测结果调查》中指出，初步第一阶段实验室调查的重点是确认结果的准确性，并排除 OOS 的原因是实验室配制错误或由于仪器性能而引起的假设。2017 年 10 月 MHRA 指南《超标和超趋势调查》提到初始假设检验计划，该计划可以检测原始工作库存溶液以确认没有配制错误，但不应包括从原始样品中配制溶液，这会被视为重新检测的一部分。此类初步假设检验应可以确认遵守书面实验室方法，没有实验室错误以及相关仪器是按要求运行的。

在考虑可能的实验室根本原因时，另一个要考虑的因素是分析方法的能力，该能力直接与相关的分析方法验证/确证相联系。分析方法的能力可解决该方法的总检测不确定度是否适合相应的质量标准范围。还应从对方法的趋势评估（在该趋势评估中，可能会预期发现对同一方法以前进行的类似的调查）中提供这种根本原因的证据，因为该方法提供的结果可能在标准或 OOS 范围内，而无法确定真正的结果是什么。这突出了对分析检测方法进行定期性能监测的重要性，这是检测方法生命周期控制的关键组成部分，当进行根本原因分析时，可以成为宝贵的信息来源。

调查根本原因应考虑所有相关数据/结果并解决任何不一致之处。例如，如果怀疑根本原因是由于仪器故障/性能引起的，但是方法的系统适用性满足检测方法要求，那么调查必须解决这种二分法。这种情况下，二分法的原因可能是由于该方法的系统适用性标准不足，进而可能需要采取纠正措施，以通过变更控制来提高系统适用性要求。这种纠正措施将确保在生成样品数据之前，系统适用性将“标记”此类仪器问题。调查应从整体上评估数据，例如，对于 API 含量测定 OOS，必须评估放行检测数据（例如，杂质含量、水分）的平衡，以确定是否有证据支持物料质量的根本原因，例如，某些物料属性降低了该物料的含量测定或者存在其它可能的根本原因。

如果在调查中发现实验室“错误”，并将错误指定为根本原因，则必须证明该错误如何解释 OOS。例如，如果在 OOS 调查期间发现在实验室中制备样品溶液时出现稀释错误，则为了确认该错误是根本原因，调查需要证明稀释错误可以解释 OOS 结果。至关重要的是，调查不能假定错误是原因，而是调查必须证明错误是如何导致 OOS 的结果的。如果有明显的错误证据（例如，使用了不正确的玻璃器皿），并且该错误可以解释所获得的结果，则可能不需要进行假设检验来确定原因。

但是，如果错误是可疑原因，则需要预先批准的假设检验计划，以证明可疑原因与结果之间的管理。例如，如果一个稳定性的 OOS，其中有包装失败的迹象，因此可疑原因是氧气进入样品顶空而产生氧化降解，则调查需要提供数据以证明包装失败与含氧量结果之间的关系，以及对所得稳定性检测数据（例如，样品杂质分布）的影响。

假设检验计划应预先定义预期的标准/结果，以证明或反驳假设。还应包括此类标准的科学依据或理由。在检验计划中，生成符合物料质量标准的数据并不一定能确定根本原因。至关重要的是，检验计划必须证明可疑原因与被检测的物料属性之间的相关性，从而导致 OOS。

必须理解的是，假设检验不仅限于怀疑的实验室根本原因，在生产调查中也可能需要。例如，如果在 OOS 调查中发现存在非典型的加工过程，例如，时间、温度、压力等，则可以根据加工过程对物料属性的潜在影响得出可疑的根本原因，但是将需要进行假设检验以确认可疑原因。这又是基于有关加工条件和怀疑受影响物料属性生成的数据并显示出的相关性。

如果确认了经证实的实验室根本原因支持 OOS 结果无效，那么则可以执行检测替代原始 OOS 结果。但是在执行重复检测之前，需要考虑是否需要实验室 CAPA；如果不需要，则应记录不需要 CAPA 的理由。

必须要问的一个问题是，如何确定重复检测不受 OOS 根本原因的影响？例如，如果存在一个 OOS，其根本原因是由于卡氏水分仪泄露导致水分进入而导致的假阳性结果，则必须考虑采取 CAPA，从而需要进行系统性能测试以在生成样品数据之前确认卡氏水分仪的适用性。否则，不能保证重复检测数据不受根本原因的影响。声明重复检测数据符合质量标准并不是一个充分的理由，因为符合物料质量标准的数据仍可能受到根本原因的影响。如果将 OOS 的根本原因归因于仪器性能不足，则纠正措施可能包括通过变更控制来增强仪器的功能，通过仪器确认来证明其有效性，并以增强的方法适用性来确认仪器的持续适用性并执行重复检测，

对于有能力的生产过程、专业的实验室和训练有素的员工来说，预计不会发生 OOS 事件。因此，一旦出现问题，应尽一切努力确定真正的根本原因。只有确认了根本原因，才能确定影响并放心的安排 CAPA。因此，根本原因需要具体指明，例如，在进行无关色谱峰的调查时，应识别峰以确定杂质来源。这种根本原因的特异性将有助于确定 CAPA 的影响和实施。

对于无关峰的调查而言，如果未确认峰的鉴别/来源，并且将峰源指定为“实验室污染”的可能根本原因，则确定对先前实验室活动的影响并确定有效的 CAPA 将成为挑战，因为所指定的根本原因没有特异性。对于将根本原因指定给非特定“人为错误”的调查，情况也是如此。当将“人为错误”视为潜在原因时，应询问为什么会出现这种错误。在这些情况下，根本原因分析工具（如，鱼骨图和5 个为什么）可以作为有价值的确定人为错误的根本原因的方法。在处理“人为错误”类型的调查时，趋势分析对于确定以前是否曾发生过此类“错误”事件至关重要，因此需要 CAPA 来解决任何潜在根本原因。

可以理解，在极少数情况下，进行 OOS 调查时，无论是从实验室还是从生产调查中都无法确定根本原因，从而导致调查没有定论。FDA OOS 指南指出，对于此类非结论性调查，QA 评估数据的整体情况，并确定 OOS 结果是否反映了物料的质量，并且在做出此类批处理决定的时候应秉承“谨慎行事”的理念。

考虑到该指南，至关重要的是，企业的调查程序应提供明确的指示，说明 QA 如何评估数据的整体情况，并做出明智的决定。需要认识到以下事实：放行存在 OOS 结果（其原因无法确定）的物料属于高风险活动，需要有力的证明，包括确认生产过程是否有能力/处于受控状态，并承诺将来会出现任何趋势。不确定调查的数量占调查总数的百分比可以作为衡量趋势的关键指标，因为这可以作为企业调查程序质量的指标。

总之，至关重要的是，企业的调查计划应预先定义检验计划，以确认任何可疑的根本原因，从而通过数据证明原因与对物料属性/报告结果的影响之间的相关性。

[1] Paul Mason. The Importance of Hypothesis Testing During Investigations. Contract Pharma. 11.17. 2020

编译：识林-椒
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。