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欧洲药典兔热原检查新策略以及与中国药典的对比
出自识林
2023-02-16
近日，欧洲药典（Ph. Eur.）在药典论坛（Pharmeuropa）35.1中公布了关于兔热原检查（Rabbit Pyrogen Test，RPT）替代策略相关的59篇草案，包括新增通则5.1.13.【热原性（Pyrogenicity）】以及修订其他58个文本，这些文本涵盖了多种产品，包括人用疫苗、血液制品、抗生素、放射性药物等，公开征求意见，征求意见截止日期为2023年3月31日。
欧洲药典关于热原、细菌内毒素检查的策略
欧洲药典通则2.6.8.【热原（Pyrogens）】于1986年首次发表，兔热原检查（RPT）广泛用于检测致热物质，通过将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内，在规定的时间内观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。大多数热原是细菌内毒素，可以采用欧洲药典通则2.6.14.【细菌内毒素】和2.6.32.【使用重组C因子检测细菌内毒素】中描述的细菌内毒素检查（Bacterial Endotoxin Test，BET）来检测。但细菌内毒素检查（BET）不能检测非内毒素热原。2009年通则2.6.30.【单核细胞活化试验（Monocyte-activation Test，MAT）】引入欧洲药典，提供了一种体外替代兔热原检查（RPT）并能够同时检测内毒素和非内毒素热原的方法。
2021年6月欧洲药典委员会提出了一项战略计划，该战略致力于替代、减少和优化（3R）动物实验，并计划在未来五年内完全替代并最终取消兔热原检查（RPT）。2022年9月发表的移除或替换兔热原检查的策略文件中，公布了一系列新的热原性（Pyrogenicity）检测策略：
- 引入新的通则5.1.13.【热原性（Pyrogenicity）】，以指导企业选择和实施适当的检查方法：细菌内毒素检查（BET）或单核细胞活化试验（MAT）。新增的通则将涵盖风险评估，以支持使用细菌内毒素检查（BET）作为唯一的热原检查方法，同时考虑可能导致BET未检测到热原的因素。
- 修订涉及兔热原检查（RPT）的欧洲药典文本，包括：总论药用物质（2034）；药用物质各论；剂型各论注射用制剂（0520）、膀胱内制剂（2811）、用于冲洗的制剂（1116）和用于器官保存的溶液（1264）；各论人用疫苗（0153）；各论人用动物免疫血清（0084）；以及与血液制品、大容量注射剂、容器、放射性药物相关的各论和通则等。修订的文本引入了新通则“热原性（Pyrogenicity）”，取代了“细菌内毒素（Bacterial endotoxins）”和“热原（Pyrogens）”的要求，并提供了如何选择和实施细菌内毒素检查（BET）或单核细胞活化试验（MAT）的具体指导。
- 修订通则2.6.30.【单核细胞活化试验】和5.1.10. 【细菌内毒素检查使用指南】，并将信息提取和纳入到新的通则5.1.13.中。主要的变化包括灵敏度的描述、内毒素标准曲线的可靠性标准以及含量可接受标准等。
新通则5.1.13. 草案的主要内容
新通则5.1.13. 草案目前已经发表在药典论坛35.1中，该草案旨在从欧洲药典中完全取消兔热原检查，并取消通则2.6.8.【热原（Pyrogens）】，鼓励采用合适的体外替代方法进行检测。主要的内容包括：
- 来自革兰氏阴性菌的内毒素是受污染药品引起热原反应的最常见原因，通常使用细菌内毒素检查（BET）来检测内毒素。但非内毒素热原（如来自革兰氏阳性菌、真菌、病毒和颗粒）的检测需要进行单核细胞活化试验（MAT）。单核细胞活化试验能够检测内毒素和非内毒素热原。
- 在生产工艺的开发过程中应进行单核细胞活化试验（MAT），以排除非内毒素热原的存在，生产工艺中进行的任何可能改变产品热原性的变更，建议重复单核细胞活化试验。如果不能排除非内毒素热原的存在，则必须对所有注射剂产品进行单核细胞活化试验。
- 通则2.6.14.【细菌内毒素】、2.6.32.【使用重组C因子检测细菌内毒素】和2.6.30.【单核细胞活化试验】中所描述的方法已经过验证，不需要重新验证，除非用于特定分析环境中的特定物质或产品。
- 如果选择细菌内毒素检查（BET）作为唯一的热原评估方法，则需要进行风险评估。如果重要的工艺参数发生变更，则应重新进行风险评估，因为不能排除非内毒素热原的潜在污染。进行风险评估时应考虑的因素包括：生产工艺（化学合成、发酵、生物技术方法）、生物负荷（微生物污染水平，Bioburden）、下游工艺的去除能力和安全性（如目标人群和给药途径）等。
- 为支持风险评估，建议使用相同的3个批次进行单核细胞活化试验（MAT）和细菌内毒素检查（BET）的验证试验。
欧洲药典新通则5.1.13. 草案与2020版中国药典的区别
识林-红木
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - QA（质量保证）：需熟悉新策略，确保质量控制流程与欧洲药典要求一致。
- R&D（研发）：了解新策略，以指导新药开发过程中的热原性测试。
- 注册：掌握新策略，以便在药品注册文件中准确反映。
- 生产：了解新策略，确保生产过程符合最新的热原性测试要求。
文件适用范围：
本文适用于欧洲药典（Ph. Eur.）涵盖的化学药品、生物制品、疫苗等，主要针对在欧洲地区运营的Biotech、大型药企、跨国药企等，包括原料药、制剂等各类药品的注册与生产。 文件要点总结： - 新策略引入：“新通则5.1.13. 热原性”旨在提供关于选择和实施适当热原性测试（BET或MAT）的指导，并为这一选择提供合理性说明。
- 现有文本修订：涉及RPT提及的60个Ph. Eur.文本将被修订，以替换热原性测试方法，最终完全淘汰RPT。
- 风险评估：强调了基于产品知识的风险评估，以支持BET作为唯一的热原性测试方法。
- 标签更新：更新了标签声明，以反映符合MAT的“无热原”标识。
- 时间表设定：项目预计在5年内完成，包括新通则的发布和现有文本的修订，预计到2026年7月彻底删除2.6.8通则。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应熟悉Ph. Eur. 11th Edition中关于质量标准和测试方法的更新，确保产品质量符合欧洲药典的要求。
- R&D（研发）：在开发新产品时，需参照药典对原料、制剂和生物制品的指导原则。
- Production（生产）：在生产过程中，应遵守药典规定的操作规范和质量控制标准。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为欧洲药典委员会，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 质量控制更新：Ph. Eur. 11th Edition对多种药品的质量控制标准进行了更新，包括新的测试方法和修订的限值。
- 生物制品指导：新增和修订了生物制品的特定要求，如疫苗和免疫血清的安全性和效力评估。
- 原料药标准：对原料药的纯度、杂质和质量属性进行了明确规定，以确保制剂的安全性和有效性。
- 分析方法验证：强调了对分析方法进行验证的重要性，以确保结果的准确性和重复性。
- 微生物学标准：更新了微生物学测试方法，包括无菌检查、内毒素检测和微生物限度检查。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
