首页 > 资讯 > 缬沙坦事件中美国 FDA 耐人寻味的行动

出自识林

2018-08-23

中心主任亲自表态，但无后续表示

制药行业中如果还有人没听说过因杂质问题导致的缬沙坦召回，那么他们上个月肯定是到南太平洋小岛晒太阳去了。这一事件最开始是 EMA 下令召回大量含有缬沙坦的药品，这些药品中的缬沙坦原料药都是由一家中国企业生产。在 7 月 5 日 EMA 采取行动之后的几天内，美国并没有启动任何召回。

现让我们全面审视这一事件，FDA 不能下令召回，除非特殊情况并且得到法庭判令。召回通常是企业自愿发起的。因此，有关召回的沟通通常来自企业而不是 FDA，除非是非同一般的情况（而这一事件并不是）。如果 FDA 先于企业发布新闻公告，则必然是极其重要的召回事件。因而当 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 博士在 7 月 13 日 FDA 首次就此事发布的新闻稿中做出评论，就说明这是一次非同寻常的事件。Woodcock 指出“我们发现这些公司销售的缬沙坦产品不符合我们的安全标准。这就是为什么我们要求这些公司立即采取措施保护患者。” 但随后 FDA 公布的与缬沙坦召回相关的持续更新网页却似乎撇清了 Woodcock 与此事的联系。【缬沙坦基因毒性杂质事件继续，美国 FDA 宣布自愿召回清单 2018/07/16】

另外，显然很多医生都不是很了解，尽管这份新闻稿中解释此次召回仅影响部分缬沙坦产品，但许多医生认为涉及所有缬沙坦产品并为患者感到担忧。医生们都非常忙，不一定了解整个事件。

召回文件修订混乱，数据可靠性警察原来也不过如此

7 月 18 日，FDA 发布了另一通告来对之前的新闻稿进行说明。这份通告“澄清”此次召回涉及使用浙江华海药业供应的缬沙坦原料药所生产的制剂，详细列出了受召回影响的产品，并首次声明这次是一级召回（FDA 将召回分为三级，一级召回为最严重的级别，指可能导致严重健康问题或死亡的危险或有缺陷产品）。但这次的说明显然不够，因为 7 月 24 日 FDA 又发布了一份通告，同时附上了所有未受此次召回影响的含缬沙坦药品的清单。最初的附件格式非常糟糕，是一份几乎完全无法阅读的未格式化的 excel 电子表格，但很快 FDA 就悄悄替换了文件，文件格式变得整齐统一、内容用颜色标注清晰可读，并且文件上没有任何迹象表明这是经过修订的版本。

似乎把一件事情交给 FDA，只要给他们足够长的时间，就能全面考虑所有事情。7 月 27 日 FDA 再次发布通告，补充了从最初被点名的生产商处采购过含缬沙坦药品的再包装商。但这次沟通说明仍不理想，FDA 并未就此止步，于 8 月 2 日发布第四份通告，表示 FDA 正“继续评估”含缬沙坦的药品（虽然看来这并不很能安抚患者和医生），并再次更新了“好产品和坏产品”的清单。

此后，FDA 又相继于 8 月 9 日、20日、22 日更新这两份清单。同时，FDA 还于 22 日发布了缬沙坦中 NDMA 检出和定量方法，FDA 正在使用一个 GC/MS 顶空方法检出并定量缬沙坦 API 中的 NDMA。

任何规模和历史的仿制药企业多年来都进行过多次召回，并知道如何做：
1. 收集所有相关事实，召回范围，召回原因，产品名称，批号等。
2. 然后并且只有这样才能发布一份全面而完整的召回通知。
3. 执行并完成召回。

但是现在的情况是，FDA 在开展召回方面没有太多（或可以说没有任何）经验，因此没有收集所有事实，这使得担忧和困惑在医学界滋生，然后 FDA 又试图以零敲碎打的方式纠正这一问题。

GMP 是怎样的？相信业界对此都有深刻理解并且还在不断学习。但 FDA 有个令人非常不爽的毛病，就是更正文件而不标明更正日期或说明对文件已做修改。工业界断然不会这样做，或者说不敢这样做，因为这种行为是数据不可靠的重大合规缺陷。在过去因GMP制定、执行和裁量三权合一却自身违反基本 GMP 原则而受到挑战时，FDA 曾表示，他们是“起模范作用的好孩子”，因此可以被信任。真的是这样吗？事已至此，我们将等待法院会对该产品的责任纠纷做何判断。与此同时，如果你读到一份带有日期的 FDA 文件时，请不要轻信，文件可能已被修改过而你无法了解是否确实如此！

检查 483 随之公布，公众注意力转移

FDA 还于 8 月 10 日在官网的另一处（与缬沙坦召回更新的网页毫无关联）公布了两份分别于 2016 年 11 月和 2017 年 5 月签发给浙江华海药业的 483。虽然 483 观察项中涉及到的具体产品名称均被涂黑，但华海是缬沙坦原料药的主要供应商之一。FDA 公布这两份 483 意味深长，有可能是 FDA 在审查相关问题后主动公布，更有可能的是在缬沙坦事件发生后，各界对华海药业的关注增加，通过美国信息自由法案（FOIA）向 FDA 申请索取这两份 483 的频率增加。这两份 483 一出，再次引发西方媒体对于中国和印度原料药生产数据可靠性问题的热议，成功将公众的注意力东引。这不是 FDA 第一次这样做了,曾轰动一时的肝素钠事件中，FDA 就成功把平均 11 年才能检查一次海外企业的“危”，转化为向仿制药企业收费、招募大量员工的“机”，尽管争取的资源大部分没有用到检查上，但 FDA 确实在一次次事件中，不断通过自身努力把自己想发展的部分发展壮大了。【缬沙坦风波再起，FDA 公布两份华海检查 483 2018/08/11】

此次事件尚未画上句号，FDA 在这次召回中不寻常的积极表现，到底是出于政治舆论压力还是另有隐情，目前还不得而知，相信所有问题终有拨开云雾的那一日，就让我们继续关注事态进展。

供稿：识林-Pepper
整编：识林-枫、识林-椒

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