首页 > 资讯 > 药品改配方策略：为制药商和患者提供新机会

出自识林

2020-05-26

所有改配方都必须使患者受益，并且确保不给患者带来损害。

最近一项研究估计，开发一种新药并推向市场的平均成本为 13 亿美元。【最新研究估算药物开发成本约为 13 亿美元，引发各方争议】这么高的投资以及药物开发面临着各种潜在失败，开发难以操控的新化学实体的复杂性日益增加，考虑到所有这些情况，改配方策略不失为一种有前景的选择。

赢创（Evonik）医药集团药用聚合物和服务部负责人Paul Spencer 表示，“由于药物开发的高成本以及高临床失败率，制药公司必须评估每种已获批或处于临床后期产品的配方机会，以确定如何优化产品的行业生命周期。为最大限度减少监管风险并加快上市速度，对制药公司而言，通常需要对简单的主要配方的产品寻求初步批准，然后再引入可扩大患者人群或提高安全性和有效性的更优配方。”

改配方可以缩短产品开发时间，在非临床和部分临床数据方面可以借鉴原先已获批申请，增加患者依从性等等，各种好处不消多说，Spencer 还表示，改配方还有可能提高品牌偏爱率，有助于延长产品商业生命周期，对于潜在的仿制药竞争对手来说难以复制。

改配方策略

制药行业目前有许多改配方策略，每种策略都提供了不同的方法，可以改善原始配方的患者体验。改配方的方法示例包括：

修改原始释放曲线。Spencer 表示，口服和非胃肠道制剂开发人员所采用的大多数改配方策略都是基于对原始释放曲线的修改。“对于口服固体制剂，可使用功能性辅料改变产品配方剂型，例如，多颗粒和基质片剂，以改善产品性能。”

此外，可通过使用制剂技术来修改药物释放曲线，帮助改善靶向性和口服生物利用度。瑞士制药化工企业龙沙（Lonza）集团 Bend Research 子公司的首席科学家 Deanna Mudie 补充表示，一种提高生物利用度策略的例子是使用无定形固体分散体（ASD）。

Mudie 解释指出，“提高生物利用度可以减少剂量并去除要求患者严格服用或不服用食物的食物标签要求，从而可以改善患者的安全性。食物标签可能给吞咽困难的患者带来挑战。此外，食物标签有时还会给那些不得不在没有食物的情况下服药的患者带来进一步挑战，从而导致他们不进餐或在不方便的时间进餐。”Spencer 表示，已显示出改善患者依从性的改配方口服制剂的其它实例包括微型片剂或口腔崩解片，可为儿科人群改善味道或提高可吞咽性。

改变给药路径。通过额外的途径给药是另一种改配方的方法，可以克服原始配方剂型的限制。Mudie 表示，“例如，从口服给药转变为吸入给药，可以降低与胃肠道相互作用相关的副作用。

Spencer 表示，“对于某些小分子和肽，有可能将口服片剂改变为可注射微粒和植入物。在这方面有一系列成功的改配方实例，例如，从口服制剂转变为缓释制剂、注射剂型，可以增强对精神分裂症、阿片类药物和酒精上瘾的治疗，以及改善避孕产品的使用。”但是，当将口服剂型改为局部用药时，需要仔细考虑，MedPharm 业务开发高级副总裁 Jeremy Drummond 警告指出，“在这种情况下，给药途径大不相同，配方组成可能会对疗效以及化学和物理稳定性产生重大影响。”

Drummond 表示，基于相关人体组织的体外模型可提供与临床结果直接相关的结果，还可以提供针对特定研究问题的答案，可以帮助优化配方。“使用这些模型通常会带来可扩展现有专利的创新发现，从而使改配方成为一项诱人的选项。”

减少剂量频率。Spencer 表示，利用丙交酯/乙交酯聚合物的生物相容性和吸收特性的可注射微粒可以帮助降低给药频率或实现药物的局部递送。“丙交酯/乙交酯聚合物在精确控制一次给药后数周、数月或者一年或更长时间内从微粒中释放药物的速率方面已有数十年的文献记载。”Lonza 商业开发总监 Henny Zijlstra 补充表示，“药品开发人员也可以将制剂改为控制释放版本。这种方法可以帮助减少给药频率，从而减轻患者服药次数方面的负担。”

另外，Spencer 表示，眼科药物递送目前在改配方方面受到极大关注。他解释指出“在眼用药物递送中，将每只眼睛所需的玻璃体内注射次数降至最低是治疗上的优先事项。制药公司正在开发载有药物的植入物，这些植入物在给药几个月后可以通过水解被安全地吸收。”

复方产品。Mudie 表示，复方产品将两个或更多组分组合在一个实体中，可以使开发人员始终保持 API 的浓度，最大程度地减少不良反应，并减少所需的剂量单位数量。但是单个剂量单元可能太大而导致患者无法吞咽。

脂质体。Spencer 表示，脂质体在药物的成功改配方中发挥了重要作用。“有着数十年历史的抗癌药在改为脂质体和聚乙二醇化脂质体后在保证治疗有效性的前提下，具有改善的毒性特征，更好的心脏安全性和更少的副作用。抗真菌脂质体还显示出降低的毒性以及延长的释放性能，从而延长了药物在组织中的保留时间。”此外，通过将止痛药改配方为长效脂质体制剂，可以减少所需的硬膜外注射频率，“总的来说，几种改为脂质体的药物比原始剂型更受青睐。”

目标患者概况

Zijlstra 表示，“在考虑药品改配方策略时，目标患者概况可以在开发最有效的产品中发挥作用。”她举例说明，对于可能吞咽较大片剂的老年患者，将药物改配方制成多颗粒或散剂形式可能是有益的，从而让患者可以选择将药物洒在食物上或水中服用。Spencer 同意，“改配方策略可能对一些慢性疾病和患者亚组（例如，儿童或老年人）特别有益。提高患者亚组的品牌接受率也是改配方策略的重点。对于儿科人群，改配方的目标可能是减小片剂尺寸，提高表面涂层的光泽度或中和不良气味以改善味道和可吞咽性。”

而对于 Drummond 而言，无论是改配方还是新化学实体，都必须将患者需求与所考虑的药物的化学和物理特性放在一起考虑。他补充指出，“所有这些因素都会影响目标产品概况。就局部用药而言，将口服产品改为局部用药通常可能意味着从全身给药转为局部给药，这在评估目标患者群时必须加以考虑。”

未来方向

Mudie 表示，未来的潜在改配方策略可能是数字化，“例如，开发人员可以在药片中插入芯片，当药片被成功服用后，可以提醒患者和医务人员。”这项创新对肿瘤患者可能有用，他们可能会因跟踪药物而感到焦虑。对于精神分裂症的治疗也可能是有益的，因为可以允许患者、家人和医生充满信心地知道他们已按时服用药物。【FDA首批嵌有电子传感器跟踪用药依从性的药片】

展望未来，Spencer 预期局部给药的应用将会越来越多，“通过直接将药物制剂放置在目标部位（例如，关节、脊柱、眼睛、感染部位、肿瘤或大脑），局部组织中药物有效性浓度可以最大化，而同时最大限度地减少全身性药物暴露，从而减少副作用。”Spencer 继续表示，“此外，局部给药可以使所需的总剂量降至最低。随着特殊药物的效力不断增强，减少注射量和延长药物释放时间变得更加重要。”例如，眼科植入物的最新批准，该植入物具有在四个月内释放 10 微克药物的能力。他评价表示，“线性计算，每天只释放 0.00008mg 的药物。”

Mudie 认为，另一种未来可能有前景的方法是创造一种能够非传统地在胃肠道中释放的剂型。“例如，可能附着在肠壁上并释放药物成分到血液中。这种方法可以让需要频繁注射或胃肠道环境恶劣的患者受益。”

Drummond 总结指出，“寻找具有可接受的治疗特征的新分子并没有那么容易。从根本上讲，无论是现在还是将来，无论是通过提供一种新的适应症解决方案还是改善依从性和易用性，所有改配方都必须使患者受益，并且确保不给患者带来损害。”

整理：识林-Acorn
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