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西格列汀也有亚硝胺！然而，FDA这次更怕短缺
出自识林
2022-08-11
FDA最近发现西格列汀（2型糖尿病药物）的某些样品中含有亚硝胺杂质Nitroso-STG-19（NTTP）。为避免药品短缺并帮助确保患者获得足够的药品供应，FDA不会反对临时分销含有超过NTTP可接受摄入量（每天37ng，最高可达246.7ng）的西格列汀。
闻“亚硝胺”色变，但并非一视同仁？
上图颇为刺眼，也充满偏见和非理性，然而，也许正因如此，更能诠释“亚硝胺”在大众心中的印象。
自第三方机构爆出缬沙坦含“亚硝胺”开始，FDA已在用于治疗高血压和心力衰竭的血管紧张素II受体阻滞剂的药物中发现了其他亚硝胺杂质，例如辉瑞的吸烟药物Chantix和以Accupril等品牌销售的喹那普利，以及来自不同公司的雷尼替丁、尼扎替丁和二甲双胍。
相比这些大多已有仿制药上市、市场选择较多的药物，西格列汀的来头却大多了。
西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个上市的口服DPP-4抑制剂，由美国默沙东研制，于2006年10月获得美国FDA批准用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。2007年4月，西格列汀与二甲双胍的复方制剂在美国获批上市。
西格列汀上市次年，销售额即成功破亿（2007年销售额6.68亿美元），上市第三年即成功突破10亿美元（2008年销售额近14亿美元），自2012年以后销售额均稳定在40亿美元左右。2017~2019年，西格列汀全球销售业绩分别是39.95亿美元、36.86亿美元、34.82亿美元，虽然在逐年下降，但继续领跑全球DPP-4抑制剂市场。2020年，其销售业绩依然超30亿美元，达到33.1亿美元。截止目前，西格列汀已在全球超80个国家上市。
默沙东将在2023年1月失去该产品美国市场独家经营权。因此，截至目前，该药还是大量糖尿病患者必需的独家重磅炸弹。
理由还是风险，做法又是case by case
FDA认为，西他列汀是用于控制2型糖尿病患者高血糖的处方药。患者在未与医疗保健专业人员交谈的情况下就停止服用西格列汀的话，可能存在较高风险。FDA建议处方医生在临床上适当时（when clinically appropriate）继续使用西格列汀，以防止患者出现治疗间断（gap）。
因此，FDA要求，含有西格列汀的市售产品（还包括复方）的生产商，当其检测结果显示每天的NTTP水平超过37ng时，应联系CDER药品短缺工作人员。FDA将根据具体情况确定是否应放行分销这些药品。
NTTP属于亚硝胺类化合物。其中一些化合物——基于实验数据——被归类为可能（probable）的或潜在的（possible）人类致癌物（可能导致癌症的物质）。虽然没有可用的数据来直接评估NTTP的致癌可能性，但FDA使用了密切相关的亚硝胺化合物的可用信息来计算NTTP的终生暴露限度。
FDA科学家评估并认定，单日最高246.7ng临时可接受摄入量的风险，与终生暴露每日37ng相比，其带来的额外癌症风险最小（minimal additional cancer risk）。
Lachman事务所的资深专家Pollock写道，“似乎我们总在等待另一只靴子掉下来，看哪一个新产品又成为亚硝胺污染‘受害者’。FDA和行业一直在努力确定这些问题的根本原因以及未来如何预防这些问题。然而目前，该机构别无选择，只能积极主动地避免因发现含有亚硝胺的产品而造成药物短缺。无论是来自非活性成分的相互作用、热储存、长期稳定性的形成、水分，还是其他一些尚未阐明的过程，我们每天似乎都得到更多信息，可总也无法避免更多产品落在‘受害者’的清单里。”
【点击阅读FDA原文】
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