首页 > 资讯 > 操心FDA检查还不够？美学术期刊发文鼓吹“民间药检院”

出自识林

2022-07-20

近日，美国专业刊物Journal of Pharmaceutical Innovation发表题为《FDA的药品质量监督方法，影响药品质量的因素，以及美国药品供应链质量评估的新替代方法》（FDA Approaches in Monitoring Drug Quality, Forces Impacting the Drug Quality, and Recent Alternative Strategies to Assess Quality in the US Drug Supply）的综述文章。

标题读来颇为拗口，但其叙事逻辑——或者说“故事线”——展露无疑。首先，文章字里行间，对FDA当前的药品质量监管方法提出质疑，然后从药价出发，引导读者思考“质量、效率、价格不可兼得”的困境，最后顺理成章，引出所谓“新替代方法”的解决方案。而这解决方案，正是通过“民间”机构（包括非营利性组织和大学实验室）来对市场上的药品实施抽样检测，作为FDA药品监管的助力。

但来自民间的助力，合情之余是否合理？（相对的）客观之余是否科学？助力是否可能演变为针对FDA的某种压力呢？识林曾有讨论。

该文章不仅昭示着某种监管导向，也与中国药品进入美国市场息息相关。下文简要介绍该文章主旨，供识林读者参考。

药品质量的监管历史与针对性决策

文章从1906年的《纯净食品和药品法案》（Pure Food and Drug Act）开始，讲到赋予FDA上市前审评审批权、且首次提及cGMP的1962年Kefauver Harris的《食品、药品和化妆品法案》（FD&CA）修正案。在此期间（1938-1962），FDA其实是通过“成品检测”的方式监管市场上多达4600种药品。这种方式，固然劳心费力，不过可以检出8%左右的产品不符合治疗要求。但由于其“劳动密集型的性质”以及“劳动力、专业性和技术的挑战”，FDA最终选择从“成品检测”转向cGMP，“更多关注生产工艺，而非产品本身”。

不过文章特意强调，在FDA转向cGMP的1970年代，美国市场的药品和原料药大多产自美国本土，根据CFR21（即美国cGMP），FDA的检查官可以对工厂实施飞检，并且“想待多久就待多久”。

药价不断承压，且无平衡机制（lack a counterbalance）

作者笔锋一转，从药价谈起。

1959年，参议员Kefauver召集了首次关于药价的国会听证会，从此，国会就一直盯着药价不放。与此同时，与美国有类似市场和经济水平的国家纷纷建立了某种水平的药价管控机制。所以，尽管许多监管药价的努力都无疾而终，但终究给制药产业造成了相当大的舆论压力。

1984年Hatch–Waxman法案之后，美国加速进入仿制药时代，供应增加必然带来价格进一步下降。而且，早在1900年代就已出现的“集中采购组织”（GPO），在1987年《医疗保险和医疗补助患者保护法案》实施后，可以合法收取药企的回扣（rebates），于是迎来爆发式增长。如今GPO巨头Vizient代理了美国超过一半的医院，和97%的学术医疗中心。

总之，仿制药发展到现在，药品市场已成了二维市场，一是看橙皮书上的治疗等效，二就只看价格。

说到橙皮书，作者不忘提醒，尽管橙皮书被消费者和付费者所依赖，但其中的药品信息往往缺乏关键内容，即“生产场地”。

药价压力推动药品制造全球化，影响药品质量

2005年，FDA监管的生产场地中，国外场地数量正式超过国内场地。到了2015年，即使制剂可能在美国、欧洲、印度生产，其对应的原料药大部分来自中国。处于药价和控制成本的压力，80%的药品，其制剂或者原料药都在海外生产，且大多数产自亚太地区。

于是，FDA就做不到上文所说的“相待多久就待多久”的“飞检”，海外cGMP检查通常会提前2个月通知，使得药厂有机会控制（control）检查流程，并掩盖（obfuscate）编造数据的证据。

药品生产全球化，就一定会影响质量吗？作者并未明示，但罗列了一些耐人寻味的数据、图片和案例：

• 要达到cGMP要求，通常会导致生产成本增加25%；

• 2013-2018年，FDA对864个海外生产场地开展检查，其中78家场地可能面临OAI（官方行动指示），最终，所有这些OAI都被降级为VAI（自愿行动指示），免去了严重的后果。然而，同样时间范围内，美国本土生产场地接受了11642次检查，发现许多OAI，最终仅仅只有1个OAI降级为VAI；

• 时间、质量、成本的项目管理铁三角背景下，当成本压力无可缓解时，所谓的“确保质量”也许只能停留在理论上。

• 列举了印度仿制药巨头Ranbaxy和中国华海的例子。前者遭到FDA严厉处罚，最终贱卖资产，就此消失，留下的数据可靠性余波，影响深远。但作者举出华海的例子，则另有意图。按作者描述，在检查华海——世界最大的缬沙坦API生产商的过程中，“检查员发现该公司未能调查潜在杂质，并在483中出具OAI。四个月后，FDA在一份备忘录中将其降格为VAI。然而，在康涅狄格一家独立的机构Valisure从那些潜在杂质中检出4个致癌物质后，2018年7月，FDA在全国召回相关产品。”

既然上市后成品抽检这么有效，那当然要再接再厉

绕了一圈，作者终于来到正题，而引子就是上述Valisure检出致癌物质。

目前，在美国市场上，开展这种成品药检验的，主要是下列两个“民间”机构。

其一，Valisure，创立于2015年，是一家独立的分析实验室，旨在“针对制药产业，提升质量，提高透明度，并将收益带给医疗保健系统。”其采用的方法包括：属于破坏性方法的溶出度检测，模拟胃液检测，气质联用，液相与高分辨质谱联用，属于非破坏性方法的有傅里叶转换红外光谱，核磁，拉曼光谱，等等。Valisure的工作可谓硕果累累，正是制药业闻之色变的“缬沙坦事件”，“雷尼替丁事件”，“二甲双胍事件”，等等。这些“事件”，无一例外均导致FDA认定多家生产商和批次的药物掺假或错标，采取严厉的监管行动，包括进口禁令，大面积召回和处罚。

其二，肯塔基大学药品质量研究院（DQS），成立于2019年，主要业务是为肯塔基州药房系统中流通的药物实施消费者水平的质量保证筛查（consumer level quality assurance screening）。如今，DQS使用傅里叶转换红外光谱和拉曼光谱，通过吸收峰的强度和位置的异常推测药品质量缺陷，筛查大约300种注射药品。DQS给自己制定的使命是“推动质量高于价格，真相高于合理（truth over rationale），扭转药品供应链的惯性（inertia）并带来变革”。由于DQS主要采用“非破坏性方法”，因而，其成果相比Valisure颇为失色，筛查发现瑞德西韦，头孢洛林酯，达巴万星等品种某些批次存在潜在的质量缺陷（主要是图谱对比发现的不能解释的批间差异）之后，形成研究报告，发表在科研期刊并通过MedWatch通道报告给FDA。

尽管造成的社会影响难以比肩Valisure，本文作者（多名作者来自肯塔基大学）在文末还是更加推崇DQS模式，理由是：Valisure模式，有很大可能招致药品市场的严重短缺。此外，这种破坏性全面检测的模式，不仅成本高昂，还令Valisure不像是个NGO（非盈利组织），更像是另一家FDA。与之相对，DQS的方式更加稳健（编者注：无论方法是全面还是稳健，文中都未提及“批准的质量标准”），用于弥补FDA检查员与药企之间存在的信息不对称，最终的监管决定权还是留在FDA手里。毕竟“质量不可能在产品上市之后通过检测来提高（quality cannot be tested into products）”，DQS还是承认cGxP在质量保证方面的功能的。

作者以颇为冷峻的口吻写道“（DQS）不采用全套破坏性方法，相当于是承认FDA作为监管者的身份，而不是健康系统的一部分。”（By not completing the full suite of destructive tests, DQS leaves the FDA as the regulator, instead of the health system.）

不过，两家机构，有一点基本理念是相通的，那就是，“完全不会依赖于全球药品生产商提供数据的可信度。”（place no reliance on trustworthiness of data produced by globalized manufacturers.）

本文编译自：

FDA Approaches in Monitoring Drug Quality, Forces Impacting the Drug Quality, and Recent Alternative Strategies to Assess Quality in the US Drug Supply，url

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