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出自识林

2023-06-19

以下文章来源于IPEM ，作者IPEM

Ian Thrussell先生有着三十年的检查经验，曾任世界卫生组织GMP、无菌药品检查专家，首席检查员。最近三年多半在中国，大部分是在生物产品和疫苗企业。他看到的大部分缺陷，是偏差调查不彻底，无菌保障不系统，质量体系不可靠等基本缺陷。

欧盟无菌附录有超过半数的要求与我国现行无菌附录有差异或新增。但字面要求背后的考量，不同版本有哪些差别，收到了哪些反馈，为什么这么改，不那么改，这些都是Thrussell先生在本次IPEM课上所分享的。同样关于缺陷案例，为什么总是出现同样的基本问题，与产品工艺的关联是什么，偏差调查应该怎么做，也是Thrussell先生与大家探讨的。他通过大量的检查经历和案例分享，告诉我们法规制定背后的思考、污染控制策略（CCS）应该如何编制、检查员所希望看到的偏差调查的样子、CAPA应该如何实施和回复、检查成功需要做什么样的准备等企业最为关心的问题。

以下是Thrussell先生在课堂上所传达的部分理念和所讨论问题的举例。

理念举例

标准操作规程（SOP）的角色

SOP应能真正指导操作，而不仅显示流程，不应是“完美状态”的声明。当检查员观察到相关偏差的时候，希望听到的是面对偏差如何处置，“第一现场”的证据有没有被及时记录，而不是完全依赖“偏差程序”。

控制未分类（CNC）区域的环境监测

CNC区域的环境监测，其执行标准、频率等，完全依赖企业自身的实际情况，并经过风险评估来确认。如物流通道、人员通道、带小轮的转运小车跨洁净级别使用等，都将对洁净度更高级别造成影响，企业应对此进行管控和评价。

物料转移

物料由B级向A级转移的手工操作，其净化效果的一致性不可验证，但仍需要有明确的规定，对第100件物品的转移操作仍需像转移第1件物品一样精心处置、细心操作，使其满足A级洁净区使用的要求。

可视化气流流形试验

可视化气流流形试验是非常重要的评价A级洁净区的研究性试验。但对于观看视频所带来的局限性应该有理性的判断。如雾化介质所产生的雾滴大小、喷雾速度、浓度超过空气重力，尽管没有受到垂直气流作用，雾化流形也将向下流动。因此审核气流流形的视频资料时，应对其发烟介质、发烟浓度等基础设置条件进行相应确认。

讨论问题举例

CCS应该是什么样的？

CCS不应该是：

• 主要为GMP检查员或监管评估员准备的文件，虽然他们会去阅读；

• 孤立的文件；

CCS应该是：

• 一个关键的质量管理工具，用于清晰的沟通、培训，并最终成为全面管理控制计划的一部分；

• 工艺及其风险的覆盖范围是可论证地全面的和最新的；

• 有书面证据证明合理和支持，例如：质量风险管理（QRM），趋势分析，验证等；

• 其格式应易于定期进行有效回顾和更新，作为变更、偏差、调查和CAPA管理的一部分。

CCS新在哪里？

CCS并不是新要求，是对现有要求的正式化和整合。新在其在线电子图书馆型的结构，很多CCS文件本身应该是已经存在的，CCS是将它们整合起来的样子，可以迅速链接到不同控制策略的相关文件和数据，以判断污染控制的有效性。良好的CCS应包括场地理念、责任、对于CCS的每个关键方面、良好的设施设计、有效的支持程序、技术/设备、环境监测、清洁&消毒等基本要素。其项目计划应包括：

• 一个项目团队 - 申办者、管理人员和SME小组以及有经验的工作人员，他们来自所有学科 - 这不是一个孤立的QA项目；

• 预算，以及高级管理层对持续改进的承诺、愿景和领导力 - 所以应该充分理解其好处；

• 过程流程图和风险评估，对可能缺失的内容进行差距分析；

• 了解顺序控制对管理风险至关重要的地方。

对于CCS，检查员主要看什么？

CCS的产出，即CCS之下的风险评估。检查员会把CCS视为一个窗口，通过CCS看企业其他的系统。例如对于风险评估，多大程度上是基于数据和实际经验。在将来的检查中，CCS肯定会成为焦点。

使用吹灌封（ BFS）工艺生产大输液在欧洲的应用情况怎么样？

BFS技术在上个世纪的六七十年代开始应用，经过几十年之后，BFS设备已经进入了淘汰期，现在欧洲更多会使用垂直成型-灌装-密封（VFS）工艺生产大输液。VFS工艺生产设备广泛应用的原因是使用该技术生产的产品（软袋），在环保回收利用方面更方便，更节约成本。

在欧洲，药品供应商还要负责回收药品使用后废弃的包装容器。软袋输液使用完后，会收缩紧贴在一起，空袋的体积较小，运输成本比较低；而用BFS技术生产的瓶子，用完了之后整个空间不能完全被压缩，所以体积会比较大，运输成本会更高。此外BFS产品上还贴有纸质标签，纸质标签在回收的时候需要与塑料分开，该操作非常麻烦；而VFS工艺生产的软袋，没有纸质标签，因为它的产品信息是印在袋子上的，所以回收操作更便利。

其他讨论的问题，包括但不限于：

不同的疫苗，或疫苗和其他无菌生物制剂，是否可以在具有适当切换程序的同一设施中生产？

隔离器的背景环境应该是什么样的？哪些WHO指南提到了疫苗和生物类似药在隔离器及其相应背景环境中生产的要求？

原液过滤前的生物负荷限度是多少？如果过滤后原液无菌性不合格，是否建议再过滤或再加工？

在无菌工艺模拟（APS）期间，操作员是否需要具备所有干预措施的资质？

除了药品或生物制品的最终批次分析外，为什么监管机构还要求进行GMP检查？

在门打开的情况下，如何能评估隔离系统的气流方向？

什么情况下可以接受使用C级背景下的层流（A级）？

关于一次性使用系统（SUS），检查用过物料的废弃物处理是否正确的最佳方法是什么？

有人参会、听培训或读微信，关注的是最新信息和具体案例，视这些为“干货”，看重信息来源的权威性（其实，科学本无权威可言）而不问其客观性，不问案例的代表性和适用范围，轻视对事情来龙去脉的了解，更不要说了解还有哪些不同的视角和观点。Thrussell先生的课总是会分享一些最新的语境和背景知识，让我们对GMP中的G（Good，良好）这个词有了理性认知，补充了“干货”思考和产生的生态环境。他讲课就像讲故事，让人产生共鸣。带着问题和思考来听Thrussell先生的课，既能知其然，也能知其所以然。