风险与底线，FDA发布指南澄清非青霉素β-内酰胺生产的分离替代策略
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风险与底线，FDA发布指南澄清非青霉素β-内酰胺生产的分离替代策略
笔记 2022-07-01 2022年6月23日，FDA发布对《非青霉素β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的cGMP框架》指南的修订草案。 对β-内酰胺类抗生素的关注主要集中在青霉素及其衍生物上，因为对这些产品敏感的个体可能会出现严重的过敏反应问题。多年来，随着越来越多的非β-内酰胺类抗生素投放市场，人们也越来越担心这些新产品会引起与青霉素相同的不良反应。2007年3月，我国食药总局发布《关于加强碳青霉烯类等药品生产管理的通知》，明确规定了碳青霉烯类、单环β－内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类、β－内酰胺酶抑制剂等抗生素类产品的生产。FDA的指南从未真正明确地说明如何在其生产环境中处理这些产品，以防止交叉污染并降低与其生产和潜在交叉污染相关的风险。新发布的指南解决了这些问题。 修订草案将允许对非抗菌的β-内酰胺化合物采取更宽松的方法，这些化合物比青霉素和相关抗生素的过敏反应风险更小。 修订后的介绍部分允许减少非抗菌β-内酰胺生产的分离，而对抗菌β-内酰胺生产的分离更加严格，其语言建议“完全和全面分离”，这反映了一直以来对青霉素β-内酰胺的监管要求。底线是“指南建议生产商将非青霉素β-内酰胺类抗菌药物与其他药物的生产操作进行完全和全面的分离。对于非抗菌β-内酰胺化合物的生产商，本指南提供了有关交叉污染预防策略的建议，包括相关设计特征和控制方法的示例，供那些寻求证明交叉污染预防策略（而不是完全和全面分离）的生产商参考。”几十年以来，FDA的立场一直是青霉素和非β-内酰胺抗生素的设施应该完全分开，但FDA也强调说有可能让他们在同一栋楼里。FDA的合规人员还强调，他们还没有看到在同一栋楼中成功、长期混合生产这些产品的好例子。希望本指南提供有关该问题的最佳和最新想法，但如上所述，底线是首要考虑。 FDA已经描述了与β-内酰胺抗菌药物的交叉反应相关的风险（Terico和Gallagher 2014；实践参数联合工作组2010；Çelik等人，2008）；然而，与非抗菌β-内酰胺化合物的交叉反应相关的风险尚不清楚。因此，FDA在本指南中分别阐述β-内酰胺类抗菌药物和非青霉素β-内酰胺类化合物。 指南草案中还有两个有用的附录，一个涉及代表性β-内酰胺产品的化学结构，另一个提供有关防止交叉污染的设计特征和控制措施的建议。该指南是对澄清FDA立场的一个业界喜闻乐见的补充。 四项关键修订 指南进行了四项关键修改：
此外，草案增加了《食品药品和化妆品法案》规定要求原料药符合GMP的提醒。关于β-内酰胺化合物的修订部分提到它们还包括某些没有抗菌作用的降脂和抗病毒药物。 危及生命的反应问题 2013年和2022年的指南文件中说，极低且难以检测剂量的青霉素和其他β-内酰胺类药物会在某些人中引起危及生命的过敏反应，这使得在生产环境中防止与其他药物的交叉污染尤为重要。 FDA在1978年9月的GMP规定的序言说，青霉素必须在与其他产品“完全和全面分离”的设施中生产，这可能意味着单独的建筑物或可能只是具有自己的空气处理系统的单独部分。2022年指南草案遵循2013年4月以相同方式处理非青霉素β-内酰胺类的方法，包括头孢菌素类、青霉素类、碳头孢类和单环内酰胺类，每个类别都需要单独的生产和空气处理。 某些化合物的新灵活性 2013年4月的指南还指出，在交叉污染风险方面，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的对待方法应相同。由于这些化合物（如克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦）总是与β-内酰胺类药物配对使用，因此很难评估它们对过敏反应的影响。某些中间体如6-氨基青霉烷酸也是如此，它可以分解形成一种被认为会导致荨麻疹的天青酰部分，以及作为非预期生产副产品形成的衍生物。 2022年修订版采用了相同的方法，但有一个重要区别：如果研究表明对非抗生素β-内酰胺类药物几乎没有过敏反应，则鼓励生产商提出替代控制方案。新的附录B 概述了这种替代方法，引用了国际制药工程协会的基线指南，该指南讨论了减轻交叉污染风险的方法。 同建筑内分离和替代策略 FDA在修订草案中添加的术语表包括对术语“完全和全面分离”的详细解释，其中引用了GMP规定序言中的两个关键监管条款21 CFR 211.42(d)和21 CFR 211.46(d)，并就如何在同一建筑物中实现这种分离提供了更多见解。 如果使用同一栋建筑，则必须有单独的空气处理以及设计和程序控制以保持分离。每个区域都需要自己的专用设备。公共系统需要特别注意，例如防止来自进气口的β-内酰胺生产废气污染。人员、物料和设备的流动必须分开。此外，风险评估需表明该设计可以像单独的建筑物一样防止交叉污染。 在对术语“控制策略”的讨论中，术语表继续区分了适用于β-内酰胺的生产操作完全隔离的“完全和全面的分离”与可用于任何风险很小的非抗生素β-内酰胺类药物的“替代策略”。替代策略将主要依靠“涉及设施、设备、物料和人员的设计和程序控制，不一定包括生产区域的物理分离”。 替代策略详情 新的附录B 进一步详细概述了可用于替代策略的设计特征和控制，以防止与非抗菌β-内酰胺化合物的交叉污染，例如，对从生产室排出的空气使用隔离器、除尘系统甚至高效微粒空气过滤器。其他方案还包括手套箱、气压差和气闸、β-内酰胺环结构的失活以及防止混淆的程序控制。附录指出，其中一些措施同样助于对非青霉素β-内酰胺类抗菌药物的生产进行完全、全面的分离。 识林-雪杉 识林®版权所有，未经许可不得转载 适用岗位：
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